CAR-T治疗胰腺癌,靶向间皮素、Claudin18.2、前列腺干细胞抗原、CD133、HER2五大靶点的CAR-T疗法向"癌王"胰腺癌宣战

　　近年来，帕瓦罗蒂、沈殿霞、乔布斯等重量级名人相继因为胰腺癌去世，不得不引起大众的广泛关注。就连小编也曾遇到过朋友询问亲属患有胰头癌后，到底有没有新治疗药物或技术能够提高生存期。

　　5年生存率仅为10%,"万癌之王"何其凶险

　　癌王之争一直都是个经久不衰的话题，要说起“癌王”，胰腺癌当之无愧。它是一种主要起源于胰腺导管上皮及腺泡细胞的恶性肿瘤，恶性程度极高，起病隐匿，早期诊断困难，进展迅速，生存时间短，是预后最差的恶性肿瘤之一。

　　据胰腺癌行动网络(PanCAN)统计，胰腺癌是美国与癌症相关的第三大死亡原因，仅次于肺癌和大肠癌，且有望在2030年成为仅次于肺癌的第二大死因。2019年中国国家癌症中心数据显示，胰腺癌位列中国恶性肿瘤的发病率第10位，恶性肿瘤死亡率的第6位。在男性和女性肿瘤相关死因中居于第6位和第7位。

　　胰腺癌患者往往在被确诊时，只有20%的人处于早期或中期，这意味着约有80%的患者没有机会救治，5年生存率仅有10%，预测2030年胰腺癌死亡率将仅次于肺癌。在很多人眼中看来，这无疑就是宣判了“死刑”，生命开始倒计时!

　　CAR-T疗法进军实体瘤,胰腺癌首当其中

　　面对如此“穷凶极恶”的胰腺癌，医学研究者们并没有气馁，而是将目光投向近几年来的热门疗法——嵌合抗原受体T细胞免疫(CAR-T)疗法。

　　众所周知，CAR-T在治疗恶性血液学肿瘤方面取得的成果有目共睹，然而CAR-T在实体瘤方面的成绩却乏善可陈。就在最近几年，已有研究表明，CAR-T疗法的成功已经延续到实体瘤范畴，其中以胰腺癌首当其冲。

　　据无癌家园小编查阅众多临床研究发现，间皮素(Mesothelin)、CD133、PSCA、Claudin 18.2、HER2等靶点是CAR-T治疗胰腺癌的热门靶点，那么今天就为各位癌友们详细介绍下相关的临床研究，以供参考。

　　01、间皮素(Mesothelin，MSLN)

　　间皮素是一种肿瘤相关抗原，在上皮样间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌、胆管癌和胃癌等多种恶性肿瘤细胞上过表达，而在大多数正常组织中几乎没有表达。

　　国际知名杂志《Journal of Hematology & Oncology》刊登了我国医学研究者们的一项成功改造CAR-T技术的临床研究，研究中提及的CAR-T产品选择的靶点有mesothelin(MSLN，又称为间皮素，可以应用于多种上皮癌症，比如恶性间皮瘤、胰腺癌、胃癌、卵巢癌等)。

　　其中1例晚期胰腺癌患者，接受的是静脉回输的CAR-T治疗，治疗后全身的病灶，基本都实现了代谢活性完全消失。

　　典型病例

　　受试者GD-G/M-005 是一例具有 MSLN 表达的晚期胰腺癌患者。该受试者进展为局部淋巴结转移(24×33 mm)(图c)。抗 MSLN-7 × 19 CAR-T 细胞首先通过肝动脉输注，当晚伴有高烧，没有细胞因子释放综合征 (CRS) 或神经毒性。随后，他每1~2个月接受一次抗 MSLN-7×19 CAR-T 细胞的静脉输注。

　　直到增至CAR-T细胞输注的5倍，CT分期显示他在治疗240天后达到完全缓解，测定的淋巴结为8.3×9.6mm，并未见其他肿大的淋巴结(图C)，患者此时病灶完全消失，保持正常状态。

　　除了胰腺癌的CAR-T临床招募外，无癌家园还有多款血液肿瘤及实体瘤的CAR-T临床试验正在进行招募，有意向者可咨询医学部具体评估病情!

　　02、Claudin18.2(CLDN18.2)

　　Claudin18.2(CLDN18.2)位于细胞膜表面，正常情况下表达于胃粘膜分化上皮细胞，在胃腺癌中表达高达70%。此外，CLDN 18.2活化还可见于胰腺癌、食管癌、卵巢癌和肺癌，因此是具有潜力的CAR-T靶点。

　　基于此，中国研究人员开发了国际上首个针对 Claudin18.2 的 CAR-T 细胞。

　　2019 ASCO年会上,CAR-Claudin18.2 T 细胞治疗胃癌/胰腺癌的临床数据更新显示，靶向claudin18.2 CAR T细胞治疗12例转移性腺癌(胃癌7例，胰腺癌5例)，未发生严重不良事件、治疗相关死亡或严重神经毒性。11例评估对象中：1例(胃腺癌)完全缓解;3例(胃腺癌2例胰腺腺癌1例)部分缓解;5例病情稳定;2例病情进展;总客观缓解率为33.3%。

　　并且，CAR-Claudin18.2 T 细胞治疗胃癌的临床前研究成果显示，靶向Claudin18.2的CAR-T细胞在小鼠模型中可以完全清除胃肿瘤，且没有发生脱靶毒性。

　　9月16~21日召开的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上，由科济药业开发的靶向Claudin18.2(CLDN18.2)自体CAR-T候选产品CT041展现了其在消化系统肿瘤中的突出疗效，可谓是大放异彩!

　　截止到2021年4月8日，纳入的37例CLDN18.2表达阳性的晚期消化道肿瘤患者，其中包括28例胃癌/胃食管结合部癌、5例胰腺癌和4例其他类型的实体瘤，约84%的患者既往接受过至少2线治疗，中位转移器官数量为3个。

　　研究数据颇为亮眼!

　　所有患者的客观缓解率达48.6%，疾病控制率达73%;所有胃癌患者总客观缓解率为57.1%。

　　03、前列腺干细胞抗原(PSCA)

　　前列腺干细胞抗原(PSCA)是一种存在于细胞膜外表面的膜蛋白。它最初在前列腺癌的肿瘤细胞表面被识别，但后来在包括胰腺癌、卵巢癌和膀胱癌在内的多种类型的肿瘤中也被识别。

　　在2019年6月召开的ASCO年会上，Bellicum Pharmaceuticals公司公布了一项针对表达前列腺干细胞抗原(PSCA)的转移性胰腺癌患者的1/2期临床试验数据。该公司研制的一种新型的改良GoCAR-T技术——BPX-601，其安全性和活性数据都相当积极。迄今为止，BPX-601的耐受性良好，剂量限制性毒性未观察到。

　　与BPX-601相关的大多数不良事件为轻度至中度，给予或不给予支持性治疗均可得到缓解。

　　尽管临床试验设计相对保守，但在研究初期已观察到激发生物活性的证据!在13例可评估疗效的患者中，8例(62%)病情稳定，有3例患者的肿瘤缩小10%~24%。

　　BPX-601给药后各个患者的疗效情况

　　这家公司董事长兼执行官Rick Fair先生表明这种疗法在设计上更为有效，有望突破传统的CAR-T的局限性，更好地应对实体瘤。

　　GoCAR-T技术让CAR-T细胞只有在小分子药物存在时才会被激活

　　04、CD133

　　CD133是胰腺癌中的另一个靶抗原，它是一种与癌症干细胞相关的跨膜糖蛋白，在多种实体恶性肿瘤如肝细胞癌、胰腺癌和胆管癌中表达。

　　此外，由于肿瘤干细胞是参与转移和肿瘤复发的细胞，CD133过表达已被证实与不良预后有关。

　　在一项I期临床试验中检测了靶向CD133的CAR-T细胞治疗胰腺癌的效果。该研究共纳入23例癌症患者，其中胰腺癌7例，结肠直肠癌2例，肝癌14例。

　　所有患者的客观缓解率为13%，3例患者达到部分缓解，中位无进展生存期为5个月，6个月总生存率为35%。

　　肝癌患者的客观缓解率为7%，1例患者达到部分缓解，中位无进展生存期为7个月，6个月总生存率为43%。

　　安全性方面，几乎所有的患者都经历了血红蛋白、淋巴细胞和血小板的减少。血液毒性一般发生在细胞输注后3~5天，并在1周内自行恢复。

　　05、HER2

　　HER2是表皮生长因子受体家族的一部分，在细胞的生长和分化中起着不可分割的作用，在乳腺癌、胰腺癌、胆管癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胃癌等多种癌症中过表达。

　　在一项I期临床试验中，研究人员使用HER2特异性CAR-T细胞治疗HER2阳性的胰腺癌和胆管癌。

　　11名HER2阳性晚期胆道癌和胰腺癌患者参与了这项试验。所有患者的治疗反应均可评估。1例达到部分缓解，5例疾病稳定，其余5例有疾病进展。3例患者发生了与CAR-T细胞治疗相关的3级不良事件，1例为急性发热伴寒颤，1例为转氨酶升高;此外还有3例患者出现严重3级上消化道出血，转移灶侵犯胃窦。大多数患者出现CAR-T细胞疗法相关的1级或2级不良反应。总的来说，这些患者对治疗的耐受性良好。

　　除了上述报道的国际CAR-T突破性临床研究外，当前应用CAR-T治疗胰腺癌的临床试验靶点还有EGFR、EpCAM、MUC1、CEA、CD24、BCMA等正在临床试验中。

　　CAR-T疗法的获批将为中国患者带来更多临床获益

　　阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液的纷纷获批上市，首先对符合其适应症的患者又增加了一种新的治疗选择，也就多了一份治愈的希望。

　　其次，这两次的获批意味着CAR-T疗法已经被国内环境所接纳，未来更多CAR-T产品或适应症的研发及审批都将得到提速。

　　经过近30年的发展，CAR-T细胞疗法已然兴起，该领域不会孤立的发展。目前已经有一些试验表示，很可能最好的肿瘤响应需要特异性的CAR-T疗法结合小分子治疗、免疫调节、化疗和基于抗体的治疗等多种治疗的协同作用，这些试验不提供特定的CAR，而是针对一些可能的抗原靶点设计CAR，这些抗原靶点取决于病人疾病的免疫表型。

　　在个性化医疗的时代，无论是单一疗法还是联合疗法，CAR-T无疑是医药领域火热的研究对象，希望今后能够取得更多突破，在血液肿瘤和实体瘤的治疗上展现其独特的实力!