TROP-2靶点是抗体偶联(ADC)药物的重要靶标之一,TROP-2抑制剂有哪些

　　化疗是癌症治疗最基础的手段之一，广泛适用于多类癌症，相对来说并“不挑人”。但与其后的靶向治疗、免疫治疗等精准治疗手段相比，化疗的不良反应更强，很多时候会无差别地伤害一些正常的人体细胞。

　　正是因此，“超越化疗”成为了许多新疗法的目标。凭借一些独特的靶标，以及近几年诞生的抗体-药物偶联物(ADC)，“无化疗”终于成为了一个有可能达成的目标。

　　TROP-2是ADC药物重要的靶标之一，首款获批药物为Trodelvy，用于治疗三阴性乳腺癌。但Trodelvy的潜力并不止于此，胃癌、肺癌，Trodelvy在越来越多的适应症上已经被证实具有出色的疗效。

　　01、Trodelvy:多个癌种疗效数据出色

　　Trodelvy治疗乳腺癌：

　　整体缓解率：34.3%

　　临床获益率：45.4%

　　中位缓解持续时间：9.1个月

　　中位无进展生存期：4.8个月(vs化疗1.7个月)

　　中位总生存期：11.8个月(vs化疗6.9个月)

　　(脑转移)

　　整体缓解率：3%(vs化疗0)

　　疾病控制率：9%(vs化疗3%)

　　疾病稳定率：47%(vs化疗31%)

　　中位无进展生存期：2.8个月(vs化疗1.6个月)

　　3个月无进展生存率：41.4%(vs化疗27.7%)

　　9个月无进展生存率：9.0%(vs化疗0)

　　Trodelvy治疗尿路上皮癌：

　　整体缓解率：27.7%

　　中位缓解持续时间：7.2个月

　　中位无进展生存期：5.4个月

　　中位总生存期：10.5个月

　　Trodelvy治疗非小细胞肺癌：

　　整体缓解率：19%

　　中位缓解持续时间：6.0个月

　　中位无进展生存期：5.2个月

　　中位总生存期：9.5个月

　　TROP-2抑制剂为何如此重要

　　从Trodelvy已经获批的三阴性乳腺癌适应症来说，Trop-2靶点之于三阴性乳腺癌，就像是Claundin 18.2之于胃癌，其阳性率高达90%以上，相关药物对于改善患者的生存期具有非常重要的意义。

　　除此以外，TROP-2在尿路上皮癌、小细胞肺癌等目前靶向治疗比较困难的癌症当中阳性率都比较高，在非小细胞肺癌中也有一定的检出率。Trodelvy的问世，带来的改变是具有突破性的。

　　除了这款药物以外，还有许多其它药企的同靶点在研新药，同样已经在临床试验当中取得了不错的数据。

　　02、DS-1062:对EGFR等靶向药耐药患者同样有效

　　ASCO以及WCLC大会上公布的Datopotamab Deruxtecan(Dato-DXd，DS-1062)临床试验，分析了DS-1062治疗晚期或转移性非小细胞肺癌患者的疗效，共分为8 mg/kg、6 mg/kg和4 mg/kg共三个剂量组。这项试验，对于患者TROP-2的表达水平没有要求。

　　8 mg/kg剂量组治疗患者的整体缓解率为25%，中位无进展生存期5.4个月;不良事件中呕吐、贫血、腹泻和粘膜炎的发生率分别为34%、38%、20%和29%，3级以上不良事件和严重药物相关不良事件发生率分别为34%和20%。

　　6 mg/kg剂量组治疗患者的整体缓解率为21%，中位无进展生存期8.2个月;不良事件中呕吐、贫血、腹泻和粘膜炎的发生率分别为18%、16%、11%和13%，3级以上不良事件和严重药物相关不良事件发生率分别为16%和9%。

　　4 mg/kg剂量组治疗患者的整体缓解率为23%，中位无进展生存期4.3个月;不良事件中呕吐、贫血、腹泻和粘膜炎的发生率分别为12%、4%、6%和6%，3级以上不良事件和严重药物相关不良事件发生率分别为10%和8%。

　　综合疗效与安全性，研究者决定将DS-1062在下一阶段试验当中的用药剂量定为6 mg/kg。

　　随后的ESMO大会上，研究者单独分析了存在基因突变的患者接受治疗的效果，结果显示，这部分患者的整体缓解率达到了35%，中位缓解持续时间9.5个月，疗效非常显著。

　　这证明，DS-1062有望成为靶向治疗耐药人群的后线挽救方案!

　　什么是"生物导弹"

　　相信大家都听过不少关于“生物导弹”抗体-药物偶联物(ADC)的“传说”。

　　靶向治疗耐药了的患者，用同靶点的ADC，竟然仍有绝大部分患者获益;原本副作用比较重的靶向药物类型，“摇身一变”成了ADC，副作用竟然变少了很多……

　　种种“传说”，让ADC成为了患者们心目中的新“救星”。

　　那么这个“救星”、“生物导弹”，酒精是什么样的药物呢?

　　事实上，ADC是一种在原有靶向或化疗药物的基础上再次升级的药物类型，与原有药物相比，这类药物具有更强的靶向性，对癌细胞的杀伤能力更加精准，因而具备了疗效更好、副作用更小的多种优势。

　　从结构上来说，抗体-药物偶联物(ADC)由单克隆抗体、细胞毒性药物以及两者之间的连接物共3个部分组成。

　　其中，抗体负责“精准制导”，抵达特定的环境(即部分特殊的与癌细胞相关物质浓度较高的部位)之后连接物断裂，释放出作为“武器”的细胞毒性药物(化疗药物或靶向药物)，对癌细胞造成有效的杀伤。

　　这样的特点使ADC药物具备了更强的靶向性，能够将更高的药物浓度集中于靶部位，一方面提升了对癌细胞的杀伤能力，一方面减少了药物对正常细胞的伤害，在提升疗效的同时降低了副作用。

　　TROP-2又是什么呢

　　TROP-2是一种主要表达于上皮细胞的跨膜糖蛋白，在胚胎器官发育过程中有重要的作用。正常的情况下，角质形成细胞、肾脏、肺、卵巢和睾丸的细胞中，都可能表达TROP-2的mRNA，但表达量很低，只有在多种恶性肿瘤当中过表达。

　　目前已经得到确认，存在TROP-2高表达的癌种，包括三阴性乳腺癌、小细胞肺癌、尿路上皮癌、非小细胞肺癌以及胃癌等。前面两款药物主要涉及了三阴性乳腺癌、尿路上皮癌以及非小细胞肺癌的治疗。

　　其它类型癌症的TROP-2靶点ADC药物也在招募患者，例如SKB264正在招募胃癌患者，同时也在美国招募患者。

　　希望参与TROP-2靶点ADC药物的临床试验的患者，可以联系基因药物汇-临床新药招募中心，或将病历资料及联系方式发送至招募中心邮箱(doctorjona0404@gmail.com)进行申请。