靶向药奥希替尼耐药后怎么办,双抗药物Rybrevant(JNJ6372)临床试验招募正在进行中

　　奥希替尼，一款划时代的第三代EGFR抑制剂，非小细胞肺癌精准治疗的里程碑之一，这部分非小细胞肺癌患者的二线治疗、甚至是部分一线治疗长期获益都成为了现实。

　　但是我们都知道，第三代药物投入临床使用之后，能够突破新的耐药突变的第四代药物的研发就将被提上日程。只有当上市药物与在研药物之间形成一种完美的“接力”关系的时候，晚期癌症患者的药物治疗才是“可持续”的。

　　奥希替尼耐药后患者的治疗，一直是一个不小的难题。面对这种困境，一款已经在部分EGFR难治亚型中获批的EGFR/MET“双抗”药物JNJ-6372，展现出了令人瞩目的疗效。

　　"双抗"联合第三代药物,64%的患者获益

　　CHRYSALIS试验当中，共有45例接受奥希替尼治疗后疾病进展的患者，接受了EGFR/MET“双抗”Amivantamab-vmjw(Rybrevant，JNJ-6372)与第三代EGFR抑制剂拉泽替尼(Lazertinib，Leclaza)联合方案的治疗。

　　这45例患者分别接受了1~4线前线方案治疗，其中所有患者都接受过第三代EGFR抑制剂(奥希替尼)的治疗，另外还有33例患者(73%)曾经接受过第一代或第二代EGFR抑制剂治疗。

　　从现有的、已经上市的方案的角度来说，这部分患者已经没有其它靶向治疗药物可以选择了。

　　但JNJ-6372与拉泽替尼的治疗方案，仍然使其中大部分的患者获益了!

　　整体缓解率：36%

　　中位缓解持续时间：9.6个月

　　临床获益率：64%

　　中位无进展生存期：4.9个月

　　换句话说，有36%的患者，在治疗的过程中靶病灶直径之和比治疗前减少了至少30%;且共有64%的患者，在治疗的过程中不仅没有新的病灶出现，也基本没有大的进展，病灶缩小，或者增大量少于20%。

　　“奥希替尼耐药”的什么突变型患者能够获益呢?毕竟JNJ-6372是一款EGFR/MET双靶点抑制剂，研究者同样也完成了这项分析。

　　在45例患者当中，17例患者存在基于EGFR或MET的各类耐药突变，28例患者存在其它类型的耐药突变，包括PIK3CA E545X/H1047R、CCND1/2扩增、KRAS A18V/G12C、PTEN I33del/N48K、SQSTM1-ALK融合突变等。

　　基于EGFR或MET的耐药突变患者，临床获益率是82%;其它耐药突变的患者，临床获益率也有54%。尽管有一定的差距，但很显然，即使是与EGFR或MET无关的耐药突变型患者，同样能够从这个联合方案当中获益!

　　双靶点药物,开启EGFR治疗的新方向

　　JNJ-6372这款新药最初“闯入”患者的视线当中，依靠的是其对EGFR外显子20插入突变(ex20ins)这个突变类型患者的疗效。

　　EGFR ex20ins是一类非常难治的突变亚型，连奥希替尼都对这部分患者“束手无策”。但“双抗”JNJ-6372，对于这部分患者的疗效却相当不错。

　　CHRYSAILS试验中，使用JNJ-6372治疗已经接受过铂类化疗且疾病进展的EGFR ex20ins突变非小细胞肺癌患者，整体缓解率为40%，中位治疗时间11.1个月，中位无进展生存期8.3个月，中位总生存期22.8个月。

　　这样的疗效对于ex20ins患者来说是具有颠覆性的。在一项筛选了62464例晚期非小细胞肺癌患者的统计研究中，ex20ins患者接受现有方案治疗，中位无进展生存期仅有2.86个月，中位总生存期仅有7.45个月，与其它EGFR突变亚型的10.45个月和25.49个月相比，甚至不到三分之一。

　　化疗耐药患者的治疗，听起来可能没有“冲击一线”来得那么有气势;如果单独看一项试验、没有其它统计结果作为支持的话，数据也很难做到颠覆性地“漂亮”。但事实上，这样用于耐药患者的适应症，更符合临床上大部分患者的需求。

　　在这款药物获批之前，临床上大部分患者会在明确知道EGFR抑制剂对于自己疗效不佳的情况下选择化疗，因此JNJ-6372在这项临床试验当中的后线治疗适应症反而更适合临床上数量更多的一部分患者。

　　不论“耐药”还是“难治”，这款创造性的双靶点抑制剂都突破了以往的记录，标志着这了，两类患者，终于进入了“有针对性药物可用”的全新时代。

　　目前JNJ-6372治疗第一、第二、第三代EGFR抑制剂耐药，以及治疗原发耐药相关突变(例如ex20ins)的非小细胞肺癌患者的中国中心临床试验正在招募患者，有需求的患者可以联系基因药物汇-临床新药招募中心了解招募详情，或将病历资料及联系方式发送至招募中心邮箱(doctorjona0404@gmail.com)进行申请。