克唑替尼耐药后怎么办、吃什么药,美国FDA获批上市的ROS1抑制剂有哪些,ROS1新药有哪些

　　2003年，针对非小细胞肺癌EGFR突变的首款靶向药物吉非替尼上市，开启了肺癌靶向治疗的新纪元。近二十年来，既EGFR后，肺癌的可治疗靶点越来越多，ALK、ROS、MET、RET、NTRK 和历史上最难治的 KRAS 靶点都有了可用的抗癌“特药”，让无数病友等来了春天。

　　近期，多款针对ROS1的抗癌药公布了卓越的临床数据，其中更有客观缓解率高达93%，疾病控制率高达100%，创下了新记录的“传奇”抗癌药!ROS1阳性的非小细胞肺癌患者终于等来了春天!

　　ROS1基因名片

　　1987年ROS1基因在胶质母细胞瘤肿瘤的细胞株中被发现，在2007年首次在非小细胞肺癌(NSCLC)患者样本和细胞系中发现ROS1融合，此后ROS1融合作为NSCLC患者的治疗靶点之一，逐渐被关注。

　　全称：ROS1 全称 c-ros 原癌基因，是一种跨膜的受体酪氨酸激酶基因。

　　占比：在中国，作为致癌驱动基因改变，ROS1重排大约占晚期NSCLC患者的2%至3%。

　　突变原因：目前肺癌中共发现14种ROS1融合形式，其中最常见的ROS1融合类型是CD74-ROS1

　　特点：出现ROS1突变的患者，更多的是年轻的、非吸烟的肺癌患者，其中肺腺癌居多。

　　近两年，ROS1已成为新的闪光靶点，关于这一靶点的新药研发进展有了飞跃性的发展，众多有效率高的抗癌“特药”纷纷登场，给众多处于绝境中的ROS1患者点亮了希望之光。

　　ROS1阳性非小细胞肺癌FDA批准上市的药物有哪些

　　目前正式被FDA批准用于ROS1融合非小细胞肺癌患者的药物仅有克唑替尼和恩曲替尼。

　　最新版的NCCN指南中,推荐ROS+肺癌的治疗方案如下：

　　一线治疗：首选恩曲替尼或克唑替尼，其他推荐方案为色瑞替尼;

　　二线治疗：劳拉替尼或恩曲替尼或初始系统性治疗。

　　最新版的CSCO指南中,推荐ROS+肺癌的治疗方案如下：

　　一线治疗：克唑替尼;

　　二线治疗：原TKI治疗+局部治疗或化疗+贝伐单抗或参加ROS1新药临床试验。

　　针对肺癌ROS1突变,七大新药横空出世

　　目前，我们在临床试验网站上查到ROS1融合共有28项肺癌临床试验，其中26项是开放性的。在这些新药的临床研究中，已经有多款新型药物已经公布了卓越的临床试验数据，非常值得振奋和期待。(注：做了基因检测的病友可以拿出报告看看，一旦存在ROS1融合，可以马上联系全球肿瘤医生网医学部申请是否有机会接受新药治疗，看不懂的病友也可以致电全球肿瘤医生网医学部解读报告。)

　　01、客观缓解率高达93%!新一代"传奇"抗癌药TPX-0005再创新纪录

　　药品名称：TPX-0005(Repotrectinib，瑞波替尼)

　　作用靶点：ALK/ROS1/NTRK突变

　　研发公司：TurningPoint/再鼎医药

　　药物介绍：第二代ALK/ROS1/NTRK抑制剂。这款全新一代的ROS1，pan-TRK和ALK抑制剂，是一种经过特殊设计的低分子量大环TKI，具有高度选择性，对ROS1，TRKA-C和ALK具有很高的效力。临床证实其抗ROS1能力可以达到克唑替尼和恩曲替尼(Entrectinib，Etreso)的90倍以上!在ROS1融合的患者中，接受克唑替尼治疗后三分之一的患者出现现ROS1 G2032R，还有5%的患者会出现ROS1 D2033N。TPX-0005能够克服临床中出现的所有已知ALK,ROS1和NTRK耐药问题。

　　临床数据：

　　2021年，新一代广谱抗癌药TPX-0005(Repotrectinib，瑞波替尼)的最新数据在世界肺癌大会上亮相，引起了巨大的轰动，并且在癌友圈中刷屏!在TRIDENT-1的I/II期研究中，对于特定突变的ROS1阳性患者，客观缓解率达到了93%，创下了新的最高纪录，并且超越了“治愈系”抗癌药恩曲替尼，或将成为下一个抗癌“传奇”!

　　02、疾病控制率100%!AB-106为ROS1阳性患者带来新希望

　　药品名称：Taletrectinib(DS-6051b / AB-106)

　　作用靶点：ROS1/NTRK突变

　　研发公司：TurningPoint/再鼎医药

　　药物介绍：第二代ROS1/NTRK抑制剂。Talectrectinib代号为DS-6051b/AB-106，是一款新型、有效、选择性高的下一代ROS1和NTRK双靶点小分子抑制剂，可穿越血脑屏障。这款新药在临床中却有非常显著的优势：

　　1、双靶点：对ROS1及NTRK1-3具有高效抑制作用;

　　2、安全性好，应答率高，有效持续时间长，带给病人更长的无疾病进展生存期;

　　3、对克唑替尼治疗失败的ROS1阳性非小细胞肺癌患者(主要耐药位点ROS1 G2032R同样具有高效抑制作用)及脑转移患者也有效;

　　4、不限癌种，有ROS1或NTRK融合突变就可适用，是新一代广谱抗癌药,有潜力与国际领先的上市明星产品Larotrectinib (拉罗替尼，LOXO-101)、Entrectinib (恩曲替尼, RXDX-101)及在研产品Repotrectinib (TPX-0005)相媲美。

　　临床数据：

　　在2021年6月7日的ASCO大会上，第二代广谱抗癌药Taletrectinib(DS-6051b / AB-106)公布了最新的用于ROS1融合阳性非小细胞肺癌患者的二期临床试验数据，引起了巨大的轰动。

　　截止2021年4月8日，共有15例未经过克唑替尼治疗和5例接受过克唑替尼治疗的ROS1融合阳性非小细胞肺癌患者进入TRUST试验组开展治疗，并接受过至少2次肿瘤评估(研究者评估)，结果如下：

　　未经过克唑替尼治疗的患者中(n=15)：客观缓解率(ORR)为93%(14/15)，疾病控制率(DCR)为93%(14/15);

　　曾接受过克唑替尼治疗的患者(n=5)：客观缓解率(ORR)为60%(3/5);疾病控制率(DCR)为100%(5/5)。5例患者中，3例患者ROS1 G2032R耐药突变阳性，且都有肿瘤缩小的表现;这意味着Taletrectinib能够有效的对抗一代ROS1抑制剂产生的耐药问题，给耐药的患者提供了全新的治疗选择。

　　由于ROS1和ALK基因在激酶结构域有49%的氨基酸序列同源性，在三磷酸腺苷(ATP)结合位点上有77%的同源性，因此研究者尝试将ALK抑制剂应用于ROS1重排患者的身上，结果表明除了艾乐替尼外，所有的ALK抑制剂如色瑞替尼，布加替尼,劳拉替尼等均能有效的控制ROS1融合患者的病情。

　　03、色瑞替尼有效率达62%,获NCCN指南推荐

　　药品名称：色瑞替尼(Ceritinib,Zykadia)

　　作用靶点：ROS1/ALK突变

　　研发公司：诺华

　　药物介绍：第二代ALK/ROS1抑制剂。目前研究结果认为色瑞尼替对于ROS1重排的非小细胞肺癌患者具有非常有效的临床活性，而且相对于既往的多线化疗治疗方式更是具有优势。2020年第一版NCCN指南中，NCCN专家组推荐将克唑替尼和塞瑞替尼(均为2A类)作为存在ROS1重排患者的一线治疗。

　　临床数据：

　　2017年5月份，JCO发布了色瑞替尼针对ROS1融合患者的二期临床数据，该试验共纳入32位初诊的ROS1融合的非小细胞肺癌患者，包括8位有脑转移的患者。有效率高达62%。值得一提的是，对于有脑转移的ROS1融合患者，色瑞替尼的控制率达到63%。

　　04、布加替尼

　　药品名称：布加替尼(Brigatinib，Alunbrig)

　　作用靶点：ROS1/ALK/EGFR突变

　　研发公司：武田制药

　　药物介绍：布加替尼(Brigatinib ，AP26113) 第二代ALK抑制剂，同时也是ROS1和EGFR靶点的抑制剂。

　　临床数据：

　　基于一项双臂的、 开放标签的、多中心的I期临床试验(ALTA, NCT02094573)：每日口服90mg的布加替尼(Brigatinib)，总体缓解率达到了48%，脑转移患者的客观缓解率为42%;每日口服90mg的布加替尼(Brigatinib)，但是在一周后剂量上升至每日180mg，客观缓解率为53%，其中脑转移患者的总体缓解率为67%。

　　其中，90mg剂量组则有1个病人达到完全缓解CR。在90mg剂星组，中位无进展时间PFS为9.2个月。180mg剂量组较90mg剂量组的患者，疾病进展或死亡的风险降低45%。基于此，布加替尼也可用于治疗ROS1阳性非小细胞肺癌患者(NSCLC)。

　　05、劳拉替尼一线高效,后线"保底",获NCCN强力推荐

　　药品名称：劳拉替尼(Lorlatinib，Lorbrena)

　　作用靶点：ROS1/ALK突变

　　研发公司：辉瑞

　　药物介绍：第三代ALK/ROS1抑制剂。NCCN推荐劳拉替尼用于ROS1阳性、一线治疗后进展的晚期或转移性非小细胞肺癌患者的序贯治疗。

　　临床数据：

　　2018年世界肺癌大会(WCLC)报道了劳拉替尼治疗ROS1阳性晚期非小细胞肺癌的Ⅱ期临床亚组分析，试验包括13例没有接受过克唑替尼治疗的患者，结果显示，劳拉替尼治疗未接受克唑替尼治疗的患者客观缓解率(ORR)达到61.5%，其中1例完全缓解，7例部分缓解，中位无进展生存期(PFS)为21个月。

　　LUNG CANCER刊登了一篇文章报道了劳拉替尼对ROS1、ALK双靶点的治疗效果。接受劳拉替尼治疗后，颅外客观缓解率(ORR)为62%(8/13)，颅内ORR为67%(6/9);颅外疾病控制率(DCR)为92%(12/13)，颅内DCR为78%(7/9)。中位治疗持续时间(DoT)为18.1个月;中位总生存其(OS)为90.3个月。

　　因此，无论是一线还是后线治疗，劳拉替尼对于ROS1阳性肺癌患者都是非常好的选择，并且对各线脑转移都有强大的控制能力。

　　06、病灶明显缩小,卡博替尼可有效逆转ROS1耐药突变

　　药品名称：卡博替尼(cabozantinib)

　　作用靶点：MET、VEGFR1 /2/ 3、ROS1、RET等

　　研发公司：Exelixis生物

　　药物介绍：卡博替尼(cabozantinib)，代号XL184，是一个多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂。卡博替尼的靶点包括MET、VEGFR123、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT九大靶点。对于一线克唑替尼耐药的患者，可酌情选用卡博替尼治疗。

　　临床数据：

　　临床研究发现，ROS1融合的患者使用克唑替尼耐药的其中个原因就是ROS1基因发生了基因突变，比如G2032R和D2033N突变，更换卡博替尼后可以很好的逆转耐药。

　　2019年WCLC报道了一项关于卡博替尼在ROS1重组肺癌患者中的活性的研究，研究纳入6例患者，均接受过>1种ROS1抑制剂，予卡博替尼60mg，每日一次。最终，2例患者部分缓解，4例患者病情稳定。一位缓解的患者有D2033N突变，病灶缩小92%。另一位缓解的患者有G2032R突变。试验的第一阶段已达到预定终点，正在进入第二阶段。

　　07、缓解率87.5%!非小细胞肺癌新药TQ-B3101疗效卓越

　　药品名称：TQ-B3101

　　作用靶点：ROS1

　　研发公司：正大天晴

　　药物介绍：TQ-B3101胶囊是正大天晴自主研制的针对ROS1靶点的小分子靶向抑制剂，在Ⅰ期试验中展现出了卓越的疗效。缓解率87.5%!非小细胞肺癌新药TQ-B3101疗效卓越http://www.globecancer.com/azzx/show.php?itemid=12380

　　临床数据：

　　在发布于2020 ASCO年会上的数据中，在接受350 mg bid治疗的8例患者中，整体缓解率达到了87.5%;此外，TQ-B3101同样具有通过血脑屏障的能力，在基线有脑转移的8例患者中，整体缓解率达到了62.5%。

　　ROS1+肺癌最新临床招募信息

　　01、复瑞替尼

　　药品名称：丁二酸复瑞替尼(SAF-189s)

　　作用靶点：ALK/ROS1突变

　　研发公司：复创医药

　　药物介绍：SAF-189s是第二代ALK/ROS1的抑制剂，具有强大的入脑活性。

　　适应症：一线或二线治疗ROS1突变阳性肺癌

　　招募信息(部分)：

　　1、年龄≥18岁，男性或女性;

　　2、ECOG评分0~1分，预期寿命≥3个月;

　　3、未经治疗或标准治疗失败的ROS1+非小细胞肺癌

　　02、恩曲替尼

　　药品名称：恩曲替尼(Entrectinib，Rozlytrek，RXDX-101)

　　作用靶点：NTRK,ROS1,ALK

　　研发公司：罗氏

　　药物介绍：2019年8月16日，FDA加速批准了全球第三款广谱“治愈系”抗癌药Entrectinib上市，用于治疗成人和儿童患者神经营养原肌球蛋白受体激酶(NTRK)融合阳性、初始治疗后局部晚期或转移性实体肿瘤进展或无标准治疗方案的实体瘤患者，以及ROS1阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

　　适应症：一线或二线治疗ROS1突变阳性肺癌

　　招募信息(部分)：

　　1、年龄：18~75，男性或女性;

　　2、ECOG评分0~1分，预期寿命≥3个月;

　　3、初治或经治的ROS1+非小细胞肺癌患者

　　03、TPX-0005

　　药品名称：TPX-0005(Repotrectinib，瑞波替尼)

　　作用靶点：ALK/ROS1/NTRK突变

　　研发公司：TurningPoint/再鼎医药

　　药物介绍：第二代ALK/ROS1/NTRK抑制剂。这款全新一代的ROS1，pan-TRK和ALK抑制剂，是一种经过特殊设计的低分子量大环TKI，具有高度选择性，对ROS1，TRKA-C和ALK具有很高的效力。临床证实其抗ROS1能力可以达到克唑替尼和恩曲替尼(Entrectinib，Etreso)的90倍以上!在ROS1融合的患者中，接受克唑替尼治疗后三分之一的患者出现现ROS1 G2032R，还有5%的患者会出现ROS1 D2033N。TPX-0005能够克服临床中出现的所有已知ALK,ROS1和NTRK耐药问题。

　　适应症：一线或二线治疗ROS1突变阳性肺癌

　　招募信息(部分)：

　　1、年龄：18~75，男性或女性;

　　2、ECOG评分0~1分，预期寿命≥3个月;

　　3、经治的ROS1+非小细胞肺癌患者

　　04、AB-106

　　药品名称：Taletrectinib(DS-6051b / AB-106)

　　作用靶点：ROS1/NTRK突变

　　研发公司：TurningPoint/再鼎医药

　　药物介绍：第二代ROS1/NTRK抑制剂。Talectrectinib代号为DS-6051b/AB-106，是一款新型、有效、选择性高的下一代ROS1和NTRK双靶点小分子抑制剂，可穿越血脑屏障。

　　适应症：一线或二线治疗ROS1突变阳性肺癌

　　招募信息(部分)：

　　1、年龄：18~75，男性或女性;

　　2、ECOG评分0~1分，预期寿命≥3个月;

　　3、经治的ROS1+非小细胞肺癌患者

　　如果大家想了解更多的靶向用药方案或需要解读基因检测报告，可以扫描文末二维码在线咨询。

　　随着医学的发展，我们离”治愈“的那一步会越来越近，大家一定要坚定信心，在权威正规的治疗方案后，结合近年来最新的抗癌技术综合治疗，并采取积极的措施预防癌症的复发和转移，才能提高五年生存率，战胜癌症。最后祝大家都能成功跨过一个又一个五年!

　　注：做了基因检测的病友可以拿出报告看看，一旦存在ROS1突变，可以马上联系全球肿瘤医生网医学部看看是否有机会接受国内新药治疗，看不懂的病友也可以致电全球肿瘤医生网医学部解读报告。

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