肺癌脑转移如何治疗,治疗脑转移的靶向药有哪些

　　通常人们对癌症的第一反应就是“谈癌色变”，它之所以让人害怕，其中一个原因就是癌症特别容易转移。由于肺内血管极其丰富，特别有利于癌细胞四处“逃窜”，其中，最严重的转移部位是发生脑转移，治疗起来也相当困难。

　　高达60%的发生率,肺癌治疗的"拦路虎"

　　脑转移一直都是肺癌患者萦绕的梦魇，也是肺癌治疗失败的常见原因之一。一旦癌细胞扩散至脑部，会破坏脑组织，引起炎症和肿胀，从而压迫脑组织而产生相应的症状，更可怖的是，约有30%的脑转移患者在发现时没有任何症状，但是一旦被发现，预后极差，生存期仅有1~3个月。通常来讲，肺癌脑转移需要通过头部核磁共振(MRI)来检查。

　　偏偏凶险的脑转，在所有的肺癌患者的病程中，又有着高达60%的发生率。其中，非小细胞肺癌患者在病程中约有30%左右发生脑转移，小细胞肺癌在作出诊断时约有20%的患者已有脑转移，其中以大细胞未分化癌和腺癌较多见，鳞癌次之。而且肺癌脑转移患者的治疗一直是临床公认的难点。

　　步入精准医疗时代,患者生存期显著延长

　　据无癌家园的专家介绍道，肺癌发展到晚期，出现脑转移，仍然不能放弃治疗，这种治疗并不是为了治愈肺癌，其目的无非两个，一是延长患者生存期，二是提高生存质量。

　　如今的肺癌脑转移治疗已经进入精准治疗时代，针对脑转移的精准治疗。治疗方式包括手术切除、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗以及多种治疗方式的联合，根据个体差异进行个性化治疗。这种个性化的精准治疗使得肺癌脑转移的中位生存期得以翻倍延长。

　　目前，对肺癌脑转患者通常会考虑采用手术或者放疗(或二者兼用)的方式来治疗脑部病灶。具体如何选择，需要由脑外科、肿瘤放射科的医生根据大脑病变的数量、病变的大小以及病变所处的具体位置等因素综合判断。

　　当然，某些情况下，患者用药也可以突破血脑屏障，近年来涌现的靶向治疗药物中，有不少入脑杀敌的能力就相当强，比如能够靶向ROS1、NTRK两大罕见突变的新靶向药Entrectinib(恩曲替尼)。

　　老牌靶向药:恩曲替尼

　　对中枢神经系统(CNS)转移灶的治疗，通常传统全脑放疗不够精准，“杀敌一千自损八百”，副作用可能会带来更大的负面影响。

　　而很多早期的靶向药在颅内的疗效并不理想。话说“一道血脑屏障难倒无数靶向药”，一点也不夸张!

　　以克唑替尼的治疗为例，一项临床研究中纳入19例ROS1重排患者的分析显示，9例患者(47%)的首个和唯一疾病进展部位是中枢神经系统;而另一项纳入39例ROS1重排患者的研究显示，克唑替尼治疗5年内，34%的患者新发了脑转移。

　　因此，作为作为靶向治疗的后来佼佼者，恩曲替尼这个多靶点，泛癌种的靶向药新型，可谓是入脑能力超群。

　　01、横跨十大癌种!高效抗脑转靶向药恩曲替尼势不可挡

　　2019年8月，FDA加速批准了全球第三款广谱“治愈系”抗癌药Entrectinib(Rozlytrek，恩曲替尼，RXDX-101)上市，用于治疗成人和儿童患者神经营养原肌球蛋白受体激酶(NTRK)融合阳性、初始治疗后局部晚期或转移性实体肿瘤进展或无标准治疗方案的实体瘤患者，以及ROS1阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

　　1)在NTRK融合阳性实体瘤患者中，entrectinib(恩曲替尼，RXDX-101)的客观缓解率ORR(肿瘤缩小)为57.4%，并且在横跨10种不同类型肿瘤中均观察到了客观缓解(肿瘤缩小)。存在脑转移的患者中，entrectinib的颅内客观缓解率ORR为54.5%，其中超过1/4实现完全缓解(病灶全部消失)。

　　2)在局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌NSCLC患者中，临床试验结果表明，在51名ROS1阳性NSCLC患者中，总缓解率达到78%，完全缓解率达到5.9%。

　　02、最新亚洲数据出炉:颅内病灶缓解率高达100%

　　2020年ESMO亚洲大会上，研究者最新公开了恩曲替尼治疗包括中国在内的亚洲患者的疗效数据分析结果，证实恩曲替尼对于亚洲患者取得了更令人振奋的积极结果。

　　这些患者都是NTRK和ROS1阳性晚期转移性非小细胞肺癌或其他实体肿瘤患者，有或无基线脑转移病灶。

　　【NTRK】

　　NTRK阳性的患者共13例(17.6%)，包括乳腺癌(1例)、结直肠癌(2例)、非小细胞肺癌(4例)、乳腺样分泌腺癌(4例)、肉瘤(2例)。

　　其中，基线存在脑转移的患者整体缓解率75.0%(3/4)，其中颅内病灶缓解率100%(3/3)，这意味着炉内病灶全部缩小了。

　　基线未发生脑转移的患者整体缓解率66.7%(6/9);取得了临床缓解的患者中位缓解持续10.4个月，所有患者中位无进展生存期14.9个月。

　　【ROS1】

　　ROS1阳性的患者中共41例(43.6%)，其中，基线存在脑转移的患者整体缓解率75.0%(15/20)，其中颅内病灶缓解率41.2%(7/17)，基线未发生脑转移的患者整体缓解率81.0%(17/21);取得了临床缓解的患者中位缓解持续14.9个月，所有患者中位无进展生存期13.6个月。

　　因此，这项研究的结果证实了传奇抗癌药恩曲替尼对于亚洲患者的疗效同样出众。

　　无癌家园临床招募

　　经过国内近半年的审批流程，近日，我们得到罗氏公司的信息，目前“治愈系”抗癌药恩曲替尼针对成人实体瘤的临床试验终于正式在国内开始招募患者了!

　　这意味着，国内的患者也终于有机会免费用上这款美国的抗癌“特药”!这对于所有国内的患者来说又多了一份“治愈”的希望!有意者可以咨询无癌家园医学部进行评估!

　　二代新药:瑞波替尼

　　在2019年6月举行的美国临床肿瘤学会年会(ASCO)上，一款横扫ALK/ROS1/NTRK三靶点的靶向新药Repotrectinib(瑞波替尼，TPX-0005)的数据惊艳四座。

　　Repotrectinib是美国Turning Point Therapeutics公司开发了一种新一代口服多靶点靶向药，对ALK、ROS1和NTRK都有抑制作用，能够克服多种对其他TKI产生抗性的基因突变，杀死携带ROS1、NTRK和ALK阳性的实体瘤。

　　在2019年ASCO大会上，研究者发表了其他ROS1抑制剂(TKI)与Repotrectinib治疗ROS1阳性非小细胞肺癌患者疗效的最新数据。

　　11例可评估的ROS1阳性NSCLC 患者的总体缓解率为82%，令人兴奋的是，颅内反应率为100%，临床受益率为100%，超越目前所有的靶向药。有望成为超越上市明星产品Larotrectinib (拉罗替尼，LOXO-101)、Entrectinib (恩曲替尼, RXDX-101)的新一代广谱抗癌新星。

　　01、克服脑转:一线有效率100%,二线有效率75%

　　在先前接受过一种靶向治疗的患者中，有4例脑转移患者，其中3例脑转移患者病灶客观缓解，有效率达75%。而在未接受过TKI治疗的患者中，有3位脑转移患者，3例患者的脑转移病灶全部客观缓解，有效率高达100%!

　　图为脑转移患者疗效对比

　　下面这个表详细地对比了克唑替尼、色瑞替尼、恩曲替尼、劳拉替尼、Repotrectinib一线治疗ROS1+患者的疗效，Repotrectinib的PFS和OS暂未达到，而在其他方面，均优于另外几种ROS1抑制剂。

　　02、客观缓解率高达93%!新一代"传奇"抗癌药TPX-0005再创新纪录

　　2021年，新一代广谱抗癌药TPX-0005(Repotrectinib，瑞波替尼)的最新数据在世界肺癌大会上亮相，引起了巨大的轰动，并且在癌友圈中刷屏!在TRIDENT-1的I/II期研究中，对于特定突变的ROS1阳性患者，客观缓解率达到了93%，创下了新的最高纪录，并且超越了“治愈系”抗癌药恩曲替尼，或将成为下一个抗癌“传奇”!

　　目前repotrectinib已获四项FDA特别审批通道认证，我们期待这款药物能早日取得更加卓越的临床试验数据，早日上市。

　　而对于中国的患者来说，这些美国的抗癌“特药”不再遥远。

　　除了恩曲替尼、瑞波替尼外，目前全球对于NTRK药物的研发正在如火如荼地进行中，给更多患者带来新希望!无癌家园医学部特地为各位癌友们整理了目前正在招募的NTRK抑制剂的信息，希望给各位急于寻医问药的患者更多的治疗选择!

　　创新药:Taletrectinib

　　Taletrectinib(DS-6051b，国内代号AB-106)是一款由日本第一三共株式会社研发、我国葆元生物引进国内并开始进行Ⅱ期临床试验的创新药物。在此前美、日中心的Ⅰ期临床试验中，AB-106已经展现出了不错的潜力。

　　在2018年5月的Oncotarget上公开了日本中心研究的结果，在可评估的3例克唑替尼耐药患者中1例达到部分缓解，2例患者疾病稳定，整体缓解率33.3%;9例非克唑替尼耐药患者中，1例达到完全缓解，5例达到部分缓解，整体缓解率66.7%，疾病控制率100%。研究中共纳入了5例脑转移患者，其中1例患者的颅内病灶达到了临床完全缓解。

　　01、新一代强效ROS1/NTRK抑制剂Taletrectinib初步研究结果出炉

　　在2021年9月25日，同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授在CSCO大会上分享了Taletrectinib(AB-106)研究的最新结果，即新一代强效ROS1/NTRK抑制剂治疗ROS1阳性非小细胞肺癌II期研究(TRUST研究)初步研究结果，卓越的数据令在座各位专家感到振奋，期待这款药物早日上市，为患者带了新的选择和希望。

　　截止2021年6月16日，共有69名受试者入组，均至少接受过一次Taletrectinib治疗，其中：

　　未经过克唑替尼治疗的ROS1阳性肺癌患者46名;

　　克唑替尼治疗失败组患者23名。

　　02、未接受ROS1 TKI治疗组疗效:客观缓解率高达90.5%

　　在未经过克唑替尼治疗组结果显示，46例患者中，21例患者至少2次肿瘤评估(研究者评估)，结果如下，未经过克唑替尼治疗的患者中(n=21)：客观缓解率(ORR)为90.5%，疾病控制率(DCR)为90.5%;

　　一位57岁的女性，确诊为ROS1阳性非小细胞肺癌，接受Taletrectinib治疗后7周，肺部病灶显著缩小，达到部分缓解(PR)，截止数据发表时已治疗10个月并仍在接受治疗。

　　03、克唑替尼治疗失败组疗效:客观缓解率43.8%

　　曾接受过克唑替尼治疗的患者(n=16)：客观缓解率(ORR)为43.8%;疾病控制率(DCR)为75%。这意味着Taletrectinib能够有效的对抗一代ROS1抑制剂产生的耐药问题，给耐药的患者提供了全新的治疗选择。

　　一位38岁的女性确诊为ROS1阳性非小细胞肺癌，既往接受过化疗及克唑替尼治疗失败，并产生ROS1 G2032R耐药突变。接受Taletrectinib治疗后7周，靶病灶缩小30%以上，治疗13周后，靶病灶完全消失。接受治疗时间近7个月。

　　04、入脑效果强劲!客观缓解率高达83.3%

　　值得一提的是，大会上还分享了Taletrectinib对于极限存在脑转移的6例患者的研究结果，其中5例病灶缩小达到客观缓解(PR)，客观缓解率达到83.3%，另一例患者病情稳定，疾病控制率高达100%!

　　一位71岁的女性，确诊为ROS1阳性非小细胞肺癌合并脑转移，接受Taletrectinib治疗7周后病情达到客观缓解(PR)，目前接受治疗5个月并仍在接受治疗。

　　此外，Taletrectinib安全性可控，主要表现为胃肠道不良事件和可逆的AST、ALT升高。

　　(注：目前这项临床试验扔在招募中，做了基因检测的病友可以拿出报告看看，一旦存在ROS1融合，可以马上联系无癌家园医学部申请是否有机会接受新药治疗，看不懂的病友也可以致电无癌家园医学部解读报告。)

　　小编有话说

　　这里小编需要提醒各位癌友们，这3款药分别针对特定的突变类型NTRK融合或ROS1融合，研究发现，ROS1融合阳性NSCLC患者中多达36%的患者在诊断为晚期疾病时会发生脑转移。

　　如果肺癌患者不幸出现脑转移并且脑内转移的数量很多，那么这3款药物将给患者带来全新的选择和希望。

　　参考文献

　　https://www.biospace.com/article/releases/innovent-and-anheart-announce-interim-data-from-phase-2-trial-of-taletrectinib-in-ros1-positive-nsclc-at-the-csco-2021-annual-meeting/