RET抑制剂让非小细胞肺癌靶向治疗覆盖更加全面,更多RET临床试验招募正在进行中

　　靶向治疗的发展为医生与患者提供了更加高效、耐受性更好的治疗方案。在非小细胞肺癌的治疗中，许多原本没有靶向治疗方案的患者，随着新药的上市，终于乘上了“精准治疗”的“顺风车”。

　　RET是非小细胞肺癌重要的驱动基因突变类型之一，治疗相对比较困难。近两年，两款RET抑制剂“明星药”塞尔帕替尼(Selpercatinib，LOXO-292)和普雷西替尼普雷西替尼(Pralsetinib，BLU-667)的获批有力扭转了患者的生存困境。

　　当然，除了这两颗“明星”，还有很多“新星”也在冉冉升起，为这部分患者的治疗点亮了前行之路。就比如在刚刚结束的本年度ESMO大会上公开了初步疗效数据的新药HA121-28，这款药物的临床试验正在进行当中。

　　然而在临床实践中，什么情况下医生应该为患者考虑使用RET抑制剂?哪些患者更适合使用RET抑制剂?想解答这些问题，首先让我们一起来看一个非常典型的患者病例。

　　"43岁、不吸烟,却没能躲过基因突变"

　　一般来说，我们都倾向于认为癌症是一种“老年病”，但在这个病例中的患者，只有43岁。

　　最初，她只是感觉自己的呼吸有些困难。由于X线只检查发现了右侧胸腔积液和一些实性病变，因此只用了一些抗生素治疗。

　　然而，在接下来的一个月里，患者的病情毫无缓解。她在自己的右侧颈部发现了一些异常的肿块，于是复查了X线检查，不仅发现胸腔积液没有消失，还发现肺右下叶的肿块更大更明显了!

　　43岁、从未吸烟，通常来说，医生并不会在诊断这样的患者时优先想到癌症。但是患者目前的病情，让医生不得不将这种可能性纳入了考虑。

　　在复查颈部和胸部CT之后，她被确诊为肺腺癌，右肺结节浸润，右侧肺中毒胸腔积液，左侧锁骨上及右侧颈部淋巴结肿大。

　　对于一名完全没有吸烟史的患者来说，基因突变是最有可能导致癌症的“元凶”。检测结果证实了这一点。胸部穿刺取得的样本提示患者属于腺癌，TTF-1和Napsin A阳性;IHC显示患者PD-L1表达高达75%;新一代测序(NGS)显示患者存在KIF5B-RET融合、TP53突变，TMB(肿瘤突变负荷)低，MSS(微卫星稳定)。

　　进一步的PET-CT检查结果确认，患者右肺及淋巴结多发病灶，快速进展，且伴有有胸膜转移、左侧锁骨上及右侧颈部淋巴结受累，脑部也有两个区域出现了转移灶，属于转移性疾病，分期T2BN2M1C。

　　43岁、不吸烟，却最终没能躲过基因突变。

　　免疫+化疗耐药,靶向新药力挽狂澜

　　确诊后，患者考虑过各种各样的治疗方案。

　　她的PD-L1表达高达75%，是非常明确的PD-1抑制剂派姆单抗的适应症人群。但基于IMMUNOTARGET研究的结果，以及患者自身的基因突变情况，医生排除了派姆单抗的单药治疗方案。

　　关于IMMUNOTARGET研究

　　2019年公开结果的IMMUNOTARGET试验，评估了各常见突变类型的非小细胞肺癌患者接受免疫治疗的响应率。

　　我们可以从结果中看出，BRAF、MET、KRAS突变的患者对于免疫治疗的响应率比较高，整体接近50%;HER2、EGFR、ALK、ROS1这些突变类型的患者，对免疫治疗的响应率比较低，但事实上这个问题并不严重，因为这些突变类型的患者，靶向治疗的选择非常丰富。

　　唯独RET，这一类型的患者对于免疫治疗的响应率很低(整体缓解率在10%左右，可以说是非常低了)，靶向治疗方案的选择显然也不如另外四种类型的患者那么多。这项研究的结果公开时，首款RET抑制剂还未能获批上市。

　　除此以外，现有的临床经验还证实，轻度或从不吸烟的患者(比如我们这位患者)对免疫单药治疗的反应通常都不太强烈，这也成为了医生排除派姆单抗单药方案的依据。

　　经过与患者的讨论，同时也是低于最终方案定为卡铂+培美曲塞+派姆单抗的“免疫+化疗”联合方案。

　　患者首先使用放疗控制了颅内病灶，然后接受了4个周期的联合方案治疗，肺及淋巴结的病灶都取得了良好的缓解。她继续接受了1年的治疗，直到出现了呼吸困难，复查X线发现，右侧胸腔积液复发，左侧锁骨上淋巴结的癌细胞再次扩增，复查颅脑MRI确定了一个新的脑内转移病灶，直径0.7厘米。

　　这一次，站出来拯救这名患者的，是RET抑制剂。

　　患者服用了塞尔帕替尼治疗。医生还斟酌了是否要进行第二次颅内放疗，但考虑到患者颅内病灶并无症状，且处于快速发展期，最终放弃。事实上，医生认为，以塞尔帕替尼治疗颅内病灶的效果，如果她在一线治疗中就选择了塞尔帕替尼，那么很可能连第一次颅内放疗都不需要。

　　迄今为止，患者对塞尔帕替尼治疗的耐受性都非常好，仍在接受治疗。

　　RET抑制剂:改变RET突变患者治疗结局的转机

　　拯救了这位多发转移且耐药的肺腺癌的塞尔帕替尼，正是两款已经获批上市的RET抑制剂“明星”之一。

　　自从2020年两款RET抑制剂获批上市之后，RET才正式成为了一种治疗性靶标。而这部分非小细胞肺癌患者的生存期，也终于有了质的飞跃。

　　01、塞尔帕替尼:整体缓解率64%~85%

　　LIBRETTO-001试验评估了塞尔帕替尼(Selpercatinib，LOXO-292)治疗RET阳性的非小细胞肺癌的疗效。试验中纳入的患者分为经治患者与初治患者，也包括了一部分存在脑转移的患者，整体来说，疗效非常显著。

　　对于前期接受过化疗的患者，整体缓解率64%，中位缓解持续17.5个月，中位无进展生存16.5个月。

　　对于未经前线治疗的患者，整体缓解率85%，中位缓解持续时间及无进展生存时间未达到，1年无进展生存率高达75%。

　　对于基线存在脑转移的患者(11例)，颅内病灶缓解率高达91%;仅有1例患者颅内病灶发生进展，且进展程度非常低，不足5%。这些患者中包括了一部分曾经接受过前线PD-1/PD-L1抑制剂或化疗的患者。

　　02、普雷西替尼:整体缓解率55%~66%

　　ARROW试验评估了普雷西替尼(Pralsetinib，BLU-667)治疗RET阳性非小细胞肺癌患者的疗效，同样纳入了初治患者与经治患者，并包括了一部分基线存在脑转移的患者。

　　对于未经前线治疗的患者，整体缓解率66%;对于前线接受过化疗的患者，整体缓解率55%。

　　中位缓解持续时间及无进展生存时间尚未达到，目前为止，在对于药物有响应的患者中，仍有超过60%的患者对于药物保持着临床响应，且有超过75%的患者仍在接受治疗。

　　这款药物也有治疗其它类型的RET突变阳性实体瘤的潜力，整体缓解率50%。

　　在基线存在脑转移的患者(9例)中，颅内病灶缓解率为56%，其中3例患者颅内病灶完全缓解。

　　03、HA121-28:缓解率41%,正在临床试验

　　这第三款药物更有特点。HA121-28是一款我国药企自主研发的创新多靶点新药，以RET为最主要的靶点。就在本届ESMO大会上，研究者公开了这款药物临床试验的部分数据。

　　截至2021年4月28日，共41例患者接受了HA121-28的治疗，本次报告了17例患者的数据。这部分患者都曾经接受过前线的治疗，并且在标准治疗后进展、无响应或不耐受，其中64%的患者曾经接受过不少于2种方案的治疗。

　　整体来说，HA121-28治疗的缓解率为41%，疾病控制率为82%。

　　目前这款药物的临床试验仍在招募患者，有需求的患者一定要把握好这次机会。大家可以先行咨询医学部，后在医学顾问的指导下选择适合自己的新药;也可以将患者病历资料及联系方式发送至招募中心邮箱(doctorjona0404@gmail.com)进行申请。