胃癌CAR-T治疗,国产CAR-T疗法CT041首次亮相ESMO,效果惊艳

　　“在欧美，想找到一个胃癌是很难的，胃癌算是一种很稀罕的疾病，而在中国，胃癌每天都会发生……”著名病理学家纪小龙教授曾在一档健康节目中说道。

　　这句话听起来有些荒谬，但事实的确如此。

　　图源为《90秒说健康》

　　流行病学数据揭示"中国式"胃癌,现状不容乐观

　　根据2020最新全球癌症数据显示，中国年癌症新发病例已达457万，其中胃癌新发病例约为48万(占10.5%)，位列前三，全球占比43.9%。

　　　　2020年中国癌症新发病例数前十的癌症类型

　　2020年我国胃癌的死亡病例为37万，全球占比48.5%。

　　2020年中国癌症死亡例数前十的癌症类型

　　由于胃癌患者早期缺乏典型的症状，难以自查，一旦确诊已处于晚期，超过70%的胃癌患者就诊时已为晚期，失去了手术的机会。

　　而且胃癌整体预后较差，5年生存率仅10%～30%，晚期胃癌患者5年生存率低于10%，晚期胃癌一线治疗的研究结果显示，总生存期(OS)在不断延长，但中位生存期仍在12个月左右。

　　晚期胃癌传统的治疗方法有手术、放疗和化疗，但对于晚期胃癌手术治愈率低，且放化疗疗效欠佳。

　　一句话概括，中国胃癌治疗形势严峻!

　　21世纪，随着免疫疗法的兴起，各种免疫疗法也纷纷将矛头指向胃癌领域，意欲破解胃癌治疗的困境，拯救胃癌患者于水火。

　　晚期胃癌的新希望!国产CAR-T疗法CT041首次亮相ESMO

　　嵌合抗原受体修饰T细胞(CAR-T)无疑是最令人期待的治疗手段之一。这项技术近年来在治疗各种恶性肿瘤方面取得了巨大进展，已成功应用于多种血液恶性肿瘤的治疗。

　　中国也终于在今年6月份也迎来了首款CAR-T疗法——阿基仑赛注射液。9月3日，中国第二款获批的CAR-T产品，也是中国首款1类生物制品的CAR-T产品——瑞基奥仑赛注射液也正式获批。

　　但是，全球约90%的癌症病例是实体肿瘤，CAR-T疗法在肝癌、胃癌、胰腺癌等消化系统肿瘤中虽然也取得了一定的疗效，但是少之又少，这主要是碍于靶点选择困难、CAR-T细胞进入肿瘤组织困难、CAR-T细胞进入肿瘤组织后容易被其他免疫抑制性的分子或细胞所阻挡无法发挥作用等。

　　因此，国内外的学者针对CAR-T进行了多种改造，不断地发现新靶点，以用于治疗多种实体肿瘤。

　　就在9月16~21日召开的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上，由科济药业开发的靶向Claudin18.2(CLDN18.2)自体CAR-T候选产品CT041展现了其在消化系统肿瘤中的突出疗效，可谓是大放异彩!

　　Claudin18.2(CLDN18.2)是一种胃特异性膜蛋白，被认为是胃癌和其他癌症类型的潜在治疗靶点。基于此，中国研究人员开发了国际上首个针对 Claudin18.2 的 CAR-T 细胞。

　　此项研究为中国开展、多中心、开放标签的I期临床试验，截止到2021年4月8日，纳入的37例CLDN18.2表达阳性的晚期消化道肿瘤患者接受CT041输注并完成至少12周的评估。

　　其中包括28例胃癌/胃食管结合部癌、5例胰腺癌和4例其他类型的实体瘤，28例患者细胞输注剂量为2.5×108CAR-T细胞，6例患者输注3.75×108，3例患者输注5×108 CAR-T细胞。约84%的患者既往接受过至少2线治疗，中位转移器官数量为3个。

　　01、总疗效:客观缓解率达48.6%,疾病控制率达73%

　　在疗效方面，36例具有肿瘤靶病灶的患者中，31例患者观察到不同程度的目标病灶缩小，总客观缓解率(ORR)为48.6%，疾病控制率(DCR)为73.0%。所有胃癌患者总客观缓解率为57.1%。

　　图1 全部患者的疗效

　　02、既往接受至少2线治疗失败的胃癌患者:ORR为61.1%，DCR为83.3%

　　在既往接受至少2线治疗失败、接受II期推荐剂量(RP2D) 2.5×108 CAR-T细胞治疗的18例胃癌/胃食管结合部癌患者中，8例(44%)患者既往接受过抗PD-(L)1单抗治疗。

　　中位随访时间为输注后7.6个月，客观缓解率为61.1%，疾病控制率为83.3%，中位无进展生存期和中位总生存期分别为5.6个月和9.5个月。

　　图2 胃癌/胃食管结合部癌≥2线治疗患者的疗效

　　03、28例胃癌/胃食管结合部癌:各亚组ORR均维持在50%或以上

　　在28例胃癌/胃食管结合部癌患者中，不同基线特征的亚组分析显示，在既往PD-(L)1抑制剂治疗失败、存在腹膜转移、印戒细胞癌等预后差且已无有效治疗手段的患者中，ORR均可维持在50%或以上。

　　图3 胃癌/胃食管结合部癌患者各亚组的疗效

　　04、总体耐受性良好,安全性较好

　　从具体临床数据来看，CT041总体耐受性良好，未发生治疗相关死亡或免疫细胞治疗相关神经系统毒性综合征(ICANS)。约95%的患者发生细胞因子释放综合征(CRS)，均为1级或2级。

　　1例因为肿瘤快速缩小而导致胃肠出血，6例患者报告胃黏膜损伤(只有1例达到3级)，经对症治疗后均已恢复。所有患者均发生3/4级血液学不良事件，通常是由于清淋预处理治疗所致，在2周内恢复。3个剂量水平之间的安全性特征无显著差异。

　　无癌家园专家点评

　　需要强调的是，入组的患者均为标准治疗失败后，大多数曾接受过PD-(L)1免疫治疗药物的难治、预后较差的患者。

　　28例胃癌/胃食管结合部癌患者中，Lauren分型弥漫型或混合型者有16例，67.9%的患者伴腹膜转移，42.9%既往接受过抗PD-1/PD-L1单抗药物治疗，35.7%既往接受过TKI药物治疗。

　　除了CT041目前正在开展临床试验外，另外一款针对既往接受过胃全切除术/胃大部切除术后的复发或转移性晚期胃腺癌(包括胃食管结合部腺癌)的靶向Claudin18.2 的CAR-T细胞制剂，名为LCAR-C18S也在临床招募中。

　　无癌家园有多款血液肿瘤及实体瘤的CAR-T临床试验正在进行招募，有意向者可咨询医学部具体评估病情!

　　任重道远,CT041有望为更多实体瘤带来新的希望!未来可期

　　作为国际上首个针对 Claudin18.2 的 CAR-T细胞，CT041早在2019年ASCO年会上就崭露头角，当时总客观缓解率为33.3%就已经惊艳世界，如今更加显著的疗效无疑是锦上添花!此次的临床数据展现出对消化系统肿瘤的良好治疗前景!

　　2020年5月，FDA批准了CT041人源化抗claudin18.2自体嵌合抗原受体CAR-T细胞用于治疗claudin18.2阳性的胃、胃食管连接处或胰腺腺癌患者的研究新药(IND)许可!

　　CT041位全球唯一获得IND许可的靶向CLDN18.2 CAR-T，在2020年，美国FDA授予其孤儿药认定，用于治疗胃癌/胃食管结合部癌;2021年，CT041获得欧洲药品管理局(EMA)的孤儿药认定，用于治疗胃癌。

　　今年我国迎来了细胞免疫治疗的元年，作为先锋的CAR-T疗法，是未来发展方向之一。CAR-T疗法主要在于改造T细胞来使其识别肿瘤细胞的特殊靶点，理论上，可以有无数种针对不同靶点的CAR-T疗法，这意味着蕴含着无限可能。

　　希望不久的将来，能够在国内外医学科研工作者的努力下，降低细胞疗法毒副作用，降低价格，突破实体瘤的瓶颈，让越来越多的晚期癌症患者获益!

　　参考文献

　　https://www.prnewswire.com/news-releases/appealing-data-of-carsgen-therapeutics-car-t-ct041-in-advanced-gastric-cancer-presented-at-esmo-301380054.html