复发难治性淋巴瘤免疫治疗28天后癌细胞清零,CAR-T细胞免疫疗法或许是癌症肿瘤患者的新希望

　　瑞基奥仑赛获批上市

　　对于癌症的治疗和攻克，我国的医学家们从未停止过研究创新的脚步，从最初的化疗药，再到现如今的靶向、免疫治疗，我们距离治愈癌症的目标也越来越近。而近期内最火的癌症疗法，当属于免疫疗法中的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)。

　　作为一种“活的”药物，CAR-T疗法与传统药物有着很大的区别。首先，该疗法需要从患者体内分离出T细胞，并在体外利用嵌合抗原受体(CAR)进行修饰，使其能够特异性识别癌细胞，最后再将改造后的T细胞扩增、回输至患者体内。与传统的化疗和造血干细胞移植相比，它对肿瘤细胞的杀伤更为精准，在提高疗效的同时大幅减轻了毒副作用。

　　尤其是CAR-T疗法在血液系统恶性肿瘤的治疗中取得了重大成功。截至目前，美国已经批准了5款CAR-T疗法，而中国也终于在今年6月份也迎来了首款CAR-T疗法——阿基仑赛注射液。

　　就在今天，无癌家园小编得到最新好消息，国家药监管理局最新公示，药明巨诺靶向CD19的CAR-T产品瑞基奥仑赛注射液(relma-cel，商品名：倍诺达)已正式获批。瑞基奥仑赛注射液此次获批的适应症为：用于治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤(r/r LBCL)。瑞基奥仑赛注射液是中国第二款获批的CAR-T产品，也是中国首款1类生物制品的CAR-T产品。

　　距离上次7月30日提交审批，不过才短短1个月左右，可谓是进展神速，可喜可贺!

　　虽说淋巴瘤是死亡率最高的十大恶性肿瘤之一，但是事实上并非不治之症。从数据上看，欧美国家淋巴瘤生存率可以达到70%到80%，中国相对较低，达30%到40%左右。

　　今天小编要重点讲的是复发/难治外周T细胞淋巴瘤(PTCL)。

　　非霍奇金淋巴瘤中的"苦难户"—外周T细胞淋巴瘤

　　在我国，非霍奇金淋巴瘤占全部淋巴瘤病例的90%左右，并且发病率逐年升高。非霍奇金淋巴瘤又分为B细胞型和T/NK细胞型两大类。其中外周T/NK细胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤中“苦难户”，五年生存率徘徊在30%左右。

　　外周T细胞淋巴瘤(PTCL)是一组异质性、侵袭性高的非霍奇金淋巴瘤(NHL)，在欧美国家约占非霍奇金淋巴瘤的10%~15%左右，而我国为21.4%左右。

　　自2009年以来，美国食品和药品管理局(FDA)批准了三项PTCL患者用药：

　　●普拉曲沙(Pralatrexate)

　　●罗米地辛(Istodax)

　　●贝利司他(Belinostat/Beleodaq)

　　然而，外周T细胞淋巴瘤的一线治疗效果不理想，30%的患者会发生耐药，18%的患者会在2年内复发，12%的患者会在7年内复发，而只有40%的患者会获得长期生存。因此，复发后的治疗尤为重要!众多医学研究者将目光投向免疫治疗中最炙手可热的嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞疗法。

　　28天癌细胞清零,全球首例复发难治性淋巴瘤完全缓解

　　历经28天，患者体内的肿瘤细胞从占据80%的皮肤及50%的血液到被完全清除干净，这不是天方夜谭，而是真实案例。

　　据《广州日报》的报道，54岁的深圳市民程先生是一位被确诊为皮肤T细胞淋巴瘤(Sezary综合征)的患者，在经过28天CAR-T治疗以后，程先生体内的癌细胞已经全部清零。并且经过相关官方人员证实，这也是全球第一例CAR-T疗法所治愈的皮肤淋巴癌病例。

　　这则病例的治疗报道以论文的方式也被刊登在国际知名《Blood》杂志上，据悉患者采用的是CD4 CAR-T细胞疗法。

　　入院前，他患有红皮病、瘙痒和皮肤鳞屑的症状已超过10年，在医生的指导下接受了全身系统性化疗，并口服大量昂贵的药物，病情得到了不同程度的缓解，但无奈多次化疗后具有抵抗力。在开始CAR治疗之前，患者的皮肤有广泛的白血病浸润(图1A)，经皮肤活检证实(图1A、1B)骨髓和血液中含有50%的白血病细胞(图1C)。

　　这都提示程先生患有危险度极高的Sezary综合征，唯一可能治愈的手段是异基因造血干细胞移植，但面临的问题并不乐观。不仅先前接受多线治疗方案均难以获得缓解，目前也没有合适的供者来源，还伴有严重的高血压糖尿病，因此程先生表示不愿接受移植治疗，意味着治疗已经走到尽头。

　　就在束手无策之际，CAR-T疗法进入程先生的视野。恰逢他参加了一项针对CD4阳性外周T细胞淋巴瘤的CAR-T临床招募。

　　患者接受总剂量为3x10^6/kg的单剂量CAR-T细胞，然后给予氟康唑和伐昔洛韦以预防感染。自从患者接受CD4 CAR-T细胞输注以来，外周血中的CAR-T细胞和NK细胞的百分比(图1D)一直在增加(图1E)。在第13天，患者已完全缓解，血液中白血病细胞的百分比降至零。在第28天，皮肤的外观与治疗前相比发生了巨大变化。在患者的双腿上观察到明显的皮肤再生(图1F)。骨髓和外周血的流式细胞术证实不存在肿瘤细胞。

　　此外，CAR治疗后多个部位的皮肤活检显示白血病浸润不存在(图1G)。患者随后出院，无需其他药物。在整个治疗过程中，患者未出现CAR-T细胞治疗相关的毒性反应。

　　该项首次人类临床试验证明，CD4 CAR-T细胞疗法可有效治疗难治性Sezary综合征患者。cCAR能够根除白血病母细胞，发挥出比传统化学疗法更好、更显著的肿瘤杀伤作用。

　　无癌家园招募

　　目前，有一款针对复发/难治CD4阳性T细胞淋巴瘤的CAR-T产品正在招募中，若想尝试可咨询无癌家园医学部(400-626-9916)进行评估。

　　部分入组标准：1.年龄18~75岁;2.患有外周T细胞淋巴瘤(PTCL)，既往接受过治疗3.既往未曾接受异基因干细胞移植治疗、CAR-T治疗

　　目前复发难治外周T细胞淋巴瘤仍然是临床的重点和难点，传统挽救化疗疗效有限。但CAR-T疗法在外周T细胞淋巴瘤方面的治疗潜力是无穷的。

　　其实除了血液肿瘤外，近几年，国内外CAR-T细胞疗法正飞速发展中，针对CAR-T进行了多种改造，不断地发现新靶点，以用于治疗多种实体肿瘤。

　　抗癌有效率达72%,CAR-T技术打破实体瘤壁垒

　　在2019年的美国癌症研究学会(AACR)年会上，一款靶向间皮素的新型CAR-T细胞技术，吸引了众人的目光，其疗效数据可谓是让人眼前一亮。

　　【研究背景】

　　这项临床试验共纳入21例既往经其他治疗均失败的复发难治的间皮素表达阳性的晚期实体瘤患者，其中包括晚期恶性间皮瘤19例，晚期肺癌1例，晚期乳腺癌1例。所有患者均接受LcasM28z联合PD-1抗体治疗。

　　LcasM28z是由纪念斯隆凯特琳癌症中心胸外科副主任Adusumilli及其团队利用第二代激活CD28全人类间皮素CAR-T细胞加以Icaspase-9安全基因所研制而来。而且绝大多数患者在CAR-T治疗前接受过大剂量化疗清髓预处理。需要注意的是，此操作必须在非常有经验的顶尖大医院进行，需要高度预防感染。

　　【研究成果】

　　接受治疗38周后，21例患者中有13例的外周血中依然可以检测到持续存在的CAR-T细胞。有11例患者顺利完成CAR-T注射及至少3个疗程的PD-1治疗。经过至少3个月的随访，11例患者中，有8例患者肿瘤明显缩小，甚至包括2例患者PET-CT提示肿瘤完全消失，总体缓解率高达72%。

　　无癌家园临床招募

　　目前，无癌家园正在对一款CAR-T细胞疗法进行招募，主要是关于晚期实体瘤的临床研究。

　　其中涵盖14大癌种，包括结直肠癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、膀胱癌、食管癌、肾癌、卵巢癌、子宫癌、黑色素瘤、胃癌、胰腺癌、滑膜肉瘤、头颈癌。

　　具体的入排标准可详情咨询无癌家园医学部，会进行详细的医学评估。

　　CAR-T疗法的获批将为中国患者带来更多临床获益

　　阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液纷纷获批上市，首先对符合其适应症的患者又增加了一种新的治疗选择，也就多了一份治愈的希望。

　　其次，这两次的获批意味着CAR-T疗法已经被国内环境所接纳，未来更多CAR-T产品或适应症的研发及审批都将得到提速。