被称为钻石基因突变的NTRK基因是什么,NTRK基因检测怎么做,FDA批准上市的NTRK靶向药物有哪些,NTRK广谱抗癌药物临床试验招募正在进行中

　　近两年,NTRK基因无疑成为全球最火的抗癌靶点之一，因为这是目前在全球首个被发现的不区分癌种的可用药基因。

　　针对这一靶点已上市的两款靶向药物拉罗替尼和恩曲替尼因临床数据卓越，一问世就引起了巨大轰动，自此无论是常见癌症还是罕见癌症，早期还是晚期，只要存在特定的“钻石”突变NTRK，就可能通过这些广谱抗癌药重获新生。目前这两款药物每年可以帮助成千上万的人，很多NTRK融合癌症患者接受治疗后重新回到了正常生活。

　　那么究竟哪些“幸运”的肿瘤患者会存在NTRK融合呢?

　　45类肿瘤存在"钻石"靶点NTRK!真实世界研究数据公布

　　近期，一项发表在《Nature Partner Journals》期刊上的重磅研究公布了NTRK融合基因的大型真实世界数据。这项研究是从FoundationCORE ®数据库(FoundationCore是目前世界上最大的癌症基因组数据库之一)中超过 295,000 名癌症患者的综合基因组分析确定的，揭示了NTRK融合基因在各类癌症中的突变频率和常见融合类型，对临床精准治疗具有重要的指导意义。全球肿瘤医生网医学部为大家整理了重要的靶点信息供大家参考。

　　01、初识"钻石"基因NTRK

　　NTRK(NeuroTrophin Receptor Kinase)全称神经营养因子受体络氨酸激酶，包含NTRK1、NTRK2 和 NTRK3，分别编码原肌球蛋白受体激酶(TRK)家族TRKA、TRKB 和 TRKC 三种蛋白。任何一个基因如果和其他的基因发生了融合突变，那么就会导致癌细胞异常活性，驱动肿瘤的发生。比如目前，婴儿纤维肉瘤，先天性中胚层肾病和分泌性乳腺癌都显示出ETV6-NTRK3融合，就是ETV6和NTRK3基因发生了融合，以及TPM3-NTRK1，就是TPM3和NTRK1基因发生了融合。

　　02、NTRK融合基因的三大特点

　　●亚洲患者NTRK融合的频率较高：与中/南美洲 (0.37%)、非洲 (0.34%) 或欧洲 (0.28%) 血统相比，具有亚洲(东亚和南亚)血统的患者 (0.40%)中NTRK融合的患病率略高;

　　●在所有实体瘤中，NTRK基因融合不太可能与KRAS、APC、TP53和PIK3CA 中的突变同时发生;

　　●NTRK基因融合与 14 个基因的改变显着共存，包括ETV6、RNF43、IGF1R、CDKN2B和CDK4等。

　　03、NTRK融合基因的突变频率和癌症种类

　　研究显示，在295,676 名患者中，889名患者存在NTRK基因融合，整体突变频率为0.30%;

　　令人惊讶的是，889例NTRK融合阳性病例来自 45 种癌症类型，几乎覆盖了所有的实体瘤类型;

　　NTRK融合的亚型多达 134 种，其中，

　　成人肿瘤中常见的融合类型为：ETV6,TPM3,LMNA,TPR,IRF2BP2等;

　　儿童肿瘤常见的融合类型为：ETV6,TPM3,TPR，SQSTM1,LMNA等;

　　(注：做了基因检测的病友可以拿出报告看看，一旦存在NTRK1/2/3融合，可以马上联系全球肿瘤医生网医学部申请是否有机会接受新药治疗，看不懂的病友也可以致电全球肿瘤医生网医学部解读报告。)

　　04、NTRK融合阳性的癌症类型患病率

　　889例NTRK融合阳性病例中，成人最常见癌症为非小细胞肺癌，乳腺癌，软组织肉瘤，结直肠癌等;儿童最常见的为软组织肉瘤，神经胶质瘤，甲状腺癌等。

　　05、NTRK融合基因的突变频率最高的癌症有哪些

　　目前已发现NTRK融合存在于超过45类癌症中，包括非小细胞肺癌，乳腺癌、结直肠癌、甲状腺癌等。其中，NTRK在成人唾液腺癌，软组织肉瘤和甲状腺癌，儿童纤维肉瘤，唾液腺癌的突变频率最高，强烈建议这几类癌症患者确诊后及时检测NTRK基因。

　　06、如何检测"钻石"基因NTRK

　　NTRK基因融合并不常见，在中国常见的肺癌，乳腺癌，结直肠癌中，只有1%~5%的患者存在这种突变，而一些罕见的癌症，比如婴儿纤维肉瘤和分泌型乳腺癌，存在NTRK融合的频率却高达90%~100%。

　　目前，有多种方法可用于检测NTRK基因融合，包括FISH、IHC、NGS和PCR检测，其中，NGS二代测序能够检测出已知和未知融合，并且出现假阴性或假阳性的几率最低，因此推荐大家使用NGS检测NTRK融合。此外，FDA已经专门批准了NTRK的检测产品。

　　拉罗替尼&恩曲替尼最新免费用药招募信息

　　拉罗替尼(Larotrectinib)和恩曲替尼已经正式在国内开展临床试验并引起了广泛的关注，这意味着，国内的患者也终于有机会免费用上这两款美国上市的天价抗癌“特药”!

　　适合患者：

　　经组织学或细胞学确诊为局部晚期或转移性实体瘤，携带NTRK1/2/3基因融合/重排，且不同时存在第二种致癌因素(例如EGFR、KRAS)

　　入组标准(部分)：

　　1. 经组织学或细胞学确诊为局部晚期或转移性实体瘤，而且根据Foundation Medicine, Inc.或CLIA认证或同等机构认可的携带融合蛋白的NTRK1/2/3的实体瘤，且不同时存在第二种致癌因素(例如EGFR、KRAS);

　　2. 根据当地采用RECIST v1.1进行的评估，疾病可测量。

　　申请方式：

　　做过基因检测的病友，请将基因检测报告，诊断报告电子版或拍照发送至doctor.huang@globecancer.com,邮件中留下联系方式，医学部将为您全面分析检测报告，匹配能够入组的临床试验，以及有无新药可以使用。

　　全球11款NTRK抑制剂最新研究进展盘点

　　除了拉罗替尼和恩曲替尼，全球对于NTRK药物的研发正在如火如荼的进行中，给更多的患者带来新希望!全球肿瘤医生网医学部查阅了大量文献，为大家整理了目前最全的，美国和中国正在研发的11款NTRK抑制剂的最新进展和招募信息，希望给病友们更多的选择和希望。

　　美国

　　01、客观缓解率高达91%!新一代"传奇"抗癌药TPX-0005再创新纪录

　　Repotrectinib(瑞波替尼，代号TPX-0005)是美国TP Therapeutics公司研发的第二代ALK/ROS1/TRK抑制剂，也是新一代的广谱抗癌药，临床证实其抗ROS1能力可以达到克唑替尼和恩曲替尼(Entrectinib，Etreso)的90倍以上!抗TRK的能力是拉罗替尼(Larotrectinib，Vitrakvi)的100倍!

　　这款全新一代的ROS1，pan-TRK和ALK抑制剂，是一种经过特殊设计的低分子量大环TKI，具有高度选择性，对ROS1，TRKA-C和ALK具有很高的效力。最重要的是，repotrectinib 能够克服临床中出现的所有已知ALK,ROS1和NTRK耐药问题。

　　目前Repotrectinib在ROS1、NTRK和ALK阳性的各类实体瘤中显示出强大的抗癌活性。

　　目前repotrectinib已获四项FDA特别审批通道认证。好消息是Repotrectinib的全球II期注册研究TRIDENT-1已正式在国内开始开始招募患者了，这意味着国内的患者有机会免费接受最前沿抗癌药物的治疗，想参加的患者尽快联系全球肿瘤医生网医学部吧!

　　02、克服拉罗替尼耐药,第二代NTRK抑制剂LOXO-195问世

　　科学家经过研究，发现LOXO-101耐药机理和EGFR情况很像，主要是靶点本身(TRK基因)产生了新的突变，比如TRKA出现G595R突变，或者TRKC出现G623R突变。

　　根据这个发现，第二代TRK靶向药物LOXO-195已经出炉，专门来对抗耐药新突变。

　　结果十分乐观!

　　在美国亚特兰大AACR会议上公布的最新研究显示：在使用一代TRK抑制剂治疗耐药后，LOXO-195最终可能是一种有意义的治疗方法。”

　　这是一项一期试验，所以入组的患者不多，一共有31名之前曾接受过至少一种第一代TRK靶向治疗的患者入组，包括7名儿童和24名成人。包括15种类型的肿瘤，最常见的是肉瘤(16%)，胃肠道间质瘤(13%)，胰腺癌(12%)和乳腺癌(各20%)。其中21例接受过拉罗替尼larotrectinib，9例接受过恩曲替尼entrectinib，1例接受过PLX7486。平均接受治疗的时间为11个月。

　　截至2018年12月3日，29名患者的治疗效果可以评估，10名患者(34%)出现完全缓解或部分响应。 另外9名患者病情稳定。

　　“LOXO-195在剂量小于或等于100 mg BID时耐受良好; 最佳剂量和时间表仍在探索中。

　　03、第二代ROS1/NTRK双靶点抗癌药Taletrectinib

　　Talectrectinib代号为DS-6051b/AB-106，是一款新型、有效、选择性高的下一代ROS1和NTRK双靶点小分子抑制剂，可穿越血脑屏障。这款抗癌新药是2018年底从日本第一三共株式会社独家引进，早期临床试验结果显示，AB-106具有以下特点：

　　●对ROS1及NTRK1-3具有高效抑制作用，对克唑替尼的主要耐药位点ROS1 G2032R同样具有高效抑制作用。

　　●安全性好，应答率高，有效持续时间长，带给病人更长的无疾病进展生存期。

　　●对克唑替尼治疗失败的ROS1阳性非小细胞肺癌患者及脑转移患者也有疗效。

　　●跨癌种，有ROS1或NTRK融合突变就可适用。

　　根据中国国家药监局药品审评中心公示，目前小分子酪氨酸激酶抑制剂在研药物AB-106胶囊已于近日获得2项临床试验默示许可。一项拟开展的适应症为携带NTRK1、NTRK2、NTRK3融合基因的不分瘤种的实体瘤;另一项拟开展适应症为携带ROS1融合基因的非小细胞肺癌(NSCLC)。

　　需要提醒大家的是，即使是标准治疗方案失败，也可以尝试进行基因检测，一旦存在ROS1，NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合，就可以尝试这些特效的广谱抗癌药。做过基因检测的病友，可以将报告发送至全球肿瘤医生网医学部申请，我们的专家将为您全面分析检测报告，匹配能够入组的临床试验，以及有无新药可以使用。

　　中国

　　曾经，这种先进的治疗药物技术一直掌握在医疗发达国家，很多病友只能苦苦等待国内的临床试验审批等一列流程走完，但是癌症患者真的等不起，有无数的病友们在等待中遗憾离开。这一切将被改写!近两年我们国家的创新抗癌药物研发迅速发展，目前已有8款在研NTRK抑制剂进入临床研究中，中国的病友们终于迎来新希望!

　　01、ICP-723

　　ICP-723是一种国内研发的第二代泛酪氨酸受体激酶(泛TRK)小分子抑制剂，用于治疗不同肿瘤类型的神经营养性酪氨酸激酶(NTRK)阳性的肿瘤患者以及由于抗性TRK基因突变而对第一代酪氨酸激酶(TRK)抑制剂产生耐药性的患者。2019年3月17日，ICP-723片申报临床试验申请，目前已正式开始招募患者。

　　作用靶点：NTRK

　　招募信息：一项评价 ICP-723 在实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学的多中心、非随机、开放性Ⅰ/Ⅱ期临床试验

　　推荐指数★★★★★

　　02、TL118

　　TL118胶囊是一款国产“不限癌种”NTRK融合基因突变靶向药，全球上市的同样用于治疗NTRK融合基因实体瘤的药物有两个，分别是拜耳/LOXO的拉罗替尼(2018年11月被FDA批准上市)以及罗氏的恩曲替尼(2019年8月被FDA批准上市)。目前国内已开展TL118治疗晚期NTRK融合实体肿瘤的临床试验。

　　作用靶点：NTRK

　　招募信息：TL118胶囊在NTRK基因融合的晚期恶性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征的剂量递增、开放的I期临床试验

　　推荐指数：★★★★★

　　03、SIM-1803

　　SIM-1803是自主研发的二代抗肿瘤NTRK多激酶小分子抑制剂，能够潜在靶向NTRK、ROS1和ALK原发性突变和NTRK、ROS1继发性耐药突变，已获得新药临床批文，目前已正式在中国启动I期临床试验并招募患者。

　　作用靶点：NTRK/ROS1/ALK

　　招募信息：接棒“治愈系神药”!多款二代NTRK抑制剂震撼亮相，力克耐药突变!

　　推荐指数：★★★★★

　　04、HG030

　　HG030是一种结构新颖，高活性、高选择性的二代Trk口服小分子抑制剂，并同时对ROS1也有抑制活性。临床前研究数据显示HG030具有良好的成药属性，在多种携带Trk突变及ROS1的肿瘤模型中展示出优异的抗肿瘤活性。HG030拟用于携带NTRK及ROS1融合基因的局部晚期或转移性实体瘤患者的治疗。

　　2020年3月30日，根据中国国家药监局药品审评中心公示，小分子酪氨酸激酶抑制剂HG030已获得临床实验许可。目前已正式开展临床试验，招募患者中。

　　05、BPI-28592

　　BPI-28592是一种新型强效、高选择性的原肌球蛋白受体激酶二代口服小分子抑制剂，可覆盖多种癌种，拟用于携带TRK基因变异的局部晚期或转移性实体瘤患者的治疗。当前，Larotrectinib和Entrectinib2款TRK抑制剂分别在美国和日本上市，中国区域尚未有TRK抑制剂上市。目前这款药物正在开展临床试验，招募患者中。

　　06、VC004

　　VC004是我国自主研发的第二代TRK抑制剂，临床用于治疗NTRK基因融合突变的实体瘤。通过靶向结合原肌球蛋白受体激酶TrkA、TrkB和TrkC，阻断激酶活化下游PI3K、RAS/MAPK/ERK和PLC-gamma等通路的信号放大和传导，从而抑制肿瘤生长。

　　07、FCN011

　　FCN011为我国自主研发的创新型小分子化学药物，拟用于NTRK基因融合阳性的实体瘤治疗。

　　08、LPM4870108

　　LPM4870108是高选择性第二代NTRK抑制剂，对野生型和获得耐药型突变均有效，拟用于治疗“NTRK基因融合及其耐药突变阳性的实体瘤患者”。预计可覆盖已上市的第一代同靶点产品的全部相关适应症，同时也涵盖第一代抑制剂先天耐药或用药后获得性耐药患者的治疗，即包括NTRK基因融合实体瘤患者的一线和二线治疗，适应症范围更加广泛。

　　NTRK基因开启泛癌种治疗的宝藏之"钥"

　　总结一下，目前多款针对NTRK的药物临床证实效果显著，并且都是广谱抗癌药物，对很多不同肿瘤都有效，因此需要提醒大家的是，即使是标准治疗方案失败，也可以尝试进行基因检测，一旦存在ALK,ROS1，NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合，就可以尝试这些特效的广谱抗癌药。做过基因检测的病友，可以将报告发送至全球肿瘤医生网医学部申请，我们的专家将为您全面分析检测报告，匹配能够入组的临床试验，以及有无新药可以使用。

　　1.请将基因检测报告，诊断报告电子版或拍照发送至doctor.huang@globecancer.com,邮件中留下联系方式，医学部收到报告分析完毕后一个工作日内电话联系。

　　2.直接致电全球肿瘤医生网医学部进行评估.

　　目前已经上市的多款广谱抗癌药：拉罗替尼，恩曲替尼，LOXO-292等仍在国内的招募仍在进行，由国内肿瘤领域权威的几家医院率先开展。以前这些美国研发上市的抗癌新药对于国内的患者来说遥不可及，近两年随着国家的重视，加快了各类抗癌药物研发上市的审批速度，让更多国外的新药好药，也能造福国内的癌症患者。希望这款药物能尽快在国内完成临床试验，顺利上市，造福患者。

　　参考资料：https://www.nature.com/articles/s41698-021-00206-y#Ack1