肺癌细胞免疫治疗,TIL细胞疗法让晚期肺癌患者已无癌三年

　　当你面临4期肺癌时，像我这样的人没有多少，所以我没有一刻犹豫要参加TILs(肿瘤浸润淋巴细胞)临床试验。——黛博拉·巴克 (Deborah Barker)

　　近年来，靶向治疗和免疫治疗药物取得了显著的进展，但是对于没有基因突变的患者，那就意味着只能接受放化疗的传统治疗;即便能够采用PD-1/PD-L1等免疫治疗药物，但是仅仅只对20%~30%的患者起效。剩下的很大一批患者迫切地需要新的治疗方法来解决目前面临的诸多难题。

　　一款名为肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)的免疫疗法有望解决上述难题，而今天要讲到的抗癌故事的主人公黛博拉·巴克，就是这款疗法的受益者，目前她已处于无癌状态3年，重新回到正常的生活中。

　　69岁查出晚期肺癌,放化疗效果不佳,无基因突变,人生陷入灰暗

　　2017年秋季，69岁的黛博拉注意到身体左侧的腰部附近出现了奇怪的疼痛，她理所应当地认为是与平时喜好潜水有关。但是忧心忡忡的她还是进行了核磁共振检查，扫描确定了靠近她脊柱的病变。

　　情况不容乐观，活检结果一出，让她大为震惊：4期非小细胞肺癌!这不禁让她回想起父亲是2000年时因肺癌逝世。

　　从那天起，恐慌、焦虑、害怕的情绪交织着她，她决定开始好好地治疗，很想活下去!

　　由于病变靠近脊柱，当地肿瘤科医生建议立即进行放射治疗。雪上加霜的是，她的肿瘤没有任何使用靶向药的基因突变，标准的化疗方案的治疗效果也不甚理想，她开始询问转移性肺癌的临床试验。

　　不放过尝试新疗法的机会,TILs疗法让她无癌三年,回归正常生活

　　黛博拉早在2007年曾作为姐姐干细胞移植的捐赠者参与过临床试验，当时姐姐患有严重的再生障碍性贫血，后来的治疗都很顺利。这次经历让她对新型的免疫治疗格外关注。

　　由于研究人员无法获取足够大的活检样本，她被家乡的一项研究取消资格，但是不气馁的她决定前往莫菲特癌症中心。在那里，她了解到TILs疗法的临床试验，这是一种针对众多癌种的细胞免疫疗法。它提取存在于人体内部并可能攻击肿瘤的免疫细胞，在实验室中培养数十亿个，然后将它们输回患者体内。

　　这种免疫治疗方法涉及采用患者自身的免疫细胞来成功地攻击癌细胞，首先用于黑色素瘤或血癌，如淋巴瘤和白血病。最近，临床试验探索了TILs疗法和另一种称为嵌合抗原受体(CAR-T)细胞疗法在其他癌症类型中的疗效，包括肺癌。早期疗效相当不错，给黛博拉等此类急迫需要新治疗方法的转移性患者带来希望!

　　在这项研究中，莫菲特(Moffitt)招募了32例转移性非小细胞肺癌患者，黛博拉很荣幸成为见证这种前瞻疗法的其中一员。

　　外科医生首先从黛博拉右上肺切除了一部分肿瘤，从肿瘤组织中分离出T细胞，这是一类在体内能识别杀伤肿瘤的免疫细胞。由于癌细胞非常狡猾，想出了一种使T细胞无法识别癌细胞的方法，而从肿瘤周围提取的这部分T细胞是识别和杀伤肿瘤细胞最强大的免疫细胞，研究人员将这一小部分宝贵的细胞提取出来，经过一个月左右的培养，将这部分杀伤能力最强的免疫细胞扩增到十亿级别再回输到黛博拉体内。

　　在等待的过程中，她接受了免疫检查点抑制剂Opdivo(nivolumab)的治疗，另大家都没想到的是，响应出乎意料的好，以至于她已经不需要再接受TILs治疗了。

　　于是，研究人员将黛博拉宝贵的TILs细胞冻存起来，以备不时之需。

　　2018年，黛博拉的癌症复发了，她感谢研究人员当年未雨绸缪，将她的免疫细胞冻存了起来，让她在癌症复发时顺利接受了TILs细胞的治疗。

　　2018年6月，黛博拉接受治疗后一直处于缓解状态，并在2020年10月庆祝她的三年生存期。自此，她又能重新进行自己热爱的潜水活动了!

　　TIL细胞疗法工作原理

　　TILs疗法中文称肿瘤浸润的淋巴细胞，简单点讲就是将手术切除的肿瘤组织中的淋巴细胞分离纯化，挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞，扩增活化后回输。这类疗法拥有30多年的历史，最早用于恶性黑色素瘤，近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都给出了不俗的数据。

　　2019年ASCO会议上，基于TILS细胞的创新型疗法LN-145和LN-144(Lifileucel)在治疗宫颈癌和黑色素瘤的临床结果一经公布，就引起了医学界的广泛关注，其中黑色素瘤中的TIL治疗具有持续数十年的完全应答(CR)的潜力，这种长期的作用归功于记忆T细胞的持久性。

　　TILs免疫疗法招募

　　目前无癌家园有一款TILs免疫细胞临床试验正在招募中，主要治疗恶性实体肿瘤(包括肺癌、食道癌、卵巢癌、宫颈癌)等癌种。若想参加请咨询无癌家园医学部，详细评估病情。

　　PD-1耐药后也不怕!TILs疗法联合PD-1仍能让晚期转移性肺癌患者完全缓解

　　其实从今天的抗癌故事中不难看出一点，部分晚期肺癌患者在采用免疫检查点抑制剂PD-1以后，取得了良好的疗效，不少患者会出现耐药复发的情况，那么在这种情况下就没有治疗选择了吗?

　　其实并非穷途末路!就算是晚期肺癌患者PD-1耐药后，也依旧可以采用TILs联合PD-1的联合疗法进行治疗!

　　8月12日，莫菲特癌症中心肺癌卓越中心的研究人员的一项刊登在国际知名医学杂志《Nature》上的研究，认为过继细胞疗法与免疫检查点抑制剂的结合将会是打破僵局的替代疗法!

　　TILs疗法通过提供更多T细胞发起攻击来增强免疫系统，而检查点抑制剂可防止肿瘤使浸润肿瘤的T细胞失活。配合多么完美的“组合拳”!

　　20例晚期非小细胞肺癌患者被初步纳入研究，其中肺腺癌15例，肺鳞癌5例。每位患者都被切除一个或多个肿瘤。这些肿瘤被送至实验室，在那里每一个都被解剖，去除渗透进来的免疫细胞，这些被称为肿瘤浸润性淋巴细胞的细胞被培养并扩大后再注入患者体内。

　　患者经活检提取肿瘤组织后，接受4个疗程的纳武单抗(Nivolumab)，240 mg每两周一次。如果患者在检查点抑制治疗后出现疾病进展，将接受个性化的TILs治疗，然后再进行纳武单抗维持治疗。

　　研究人员成功地扩大了95%患者的TIL输注，20例患者中有16例接受了TIL输注，因为他们的疾病在最初的纳武单抗治疗后进展。联合治疗产生了很有希望的抗肿瘤活性，16例患者中有11例出现肿瘤消退。2例患者在18个月(1年半)后肿瘤完全缓解，2例患者部分缓解或维持临床缓解。

　　接受TILs治疗的患者的特征及其临床结果(n=16)

　　典型病例

　　患者25，具有EGFR ΔEx19肿瘤，使用纳武单抗出现进行性转移，随后对采用TILs治疗后达到完全缓解。随着时间的推移，通过代表性对比增强轴向 CT图像显示放射学目标病变的总和。

　　患者09是一位患有肺腺癌的前吸烟者。10个月后，她获得了纳武单抗PR(部分缓解)，随后转移淋巴结肿大，新的活检证实肋骨软组织转移。然后她接受了TIL治疗，并且获得了CR(完全缓解)，同时放射学目标病变持续缺失。随着时间的推移，显示了代表性的冠状对比增强CT图像。

　　小编有话说

　　除了上述研究提到的非小细胞肺癌外，TILs疗法在黑色素瘤、宫颈癌、胆管癌、结直肠癌、乳腺癌、头颈部、肉瘤、胆囊癌等恶性肿瘤中也显示出巨大潜力，请查看文末相关链接。已经发展的各项研究表明，TIL治疗将有待不断改进和发展，最终将成为人类抗癌的新武器。

　　目前，TILs疗法预计2021年提交上市申请，一旦FDA批准，这将是首款用于实体瘤的细胞免疫疗法，将给癌症患者带来巨大的生存获益。关于这款疗法无癌家园医学部已经写了大量的科普文章，此外，目前有针对各类实体肿瘤的临床试验正在开展，大家可以致电无癌家园医学部进行初步的评估。

　　参考文献

　　https://www.curetoday.com/view/the-power-of-hope-in-cancer-care