结直肠癌靶向药物,结直肠癌治疗方案,结直肠癌靶向治疗方案,结直肠癌免疫治疗方案

　　17年前，晚期结直肠癌可用的药物数量非常有限，只有几种化疗药，几乎没有任何靶向药物。一旦确诊，存活期仅在半年至一年之间。但现在，癌症治疗进入精准治疗时代，越来越多的靶向和免疫药物上市。

　　2017版的结直肠癌治疗指南中，关于基因检测的推荐只涉及到KRAS，NRAS，dMMR和MSI-H，而在2019年最新的治疗指南中，新纳入了BRAF，HER2，NTRK等新的靶点，通过基因检测，了解结直肠癌的更多分子信息，能够帮助我们找到更多的用药方案。患者平均存活率在3年以上，这是精准医学带来的巨大的进步。

　　结直肠癌基因检测及靶向药

　　确诊后，医生必须尽早对每位患有转移性结直肠癌(mCRC)的患者进行基因检测，以确定疾病中的亚组，因为这些信息可能会预测治疗预后，比如HER2扩增提示抗EGFR治疗耐药。以下基因是必须进行检测的!

　　MSI，BRAF，KRAS，NRAS，RAS，HER2，NTRK。

　　目前可实现治疗的靶点和靶向药物

　　VEGF：贝伐珠单抗、阿帕西普

　　VEGFR：雷莫芦单抗、瑞戈菲尼、呋喹替尼

　　EGFR：西妥昔单抗，帕尼单抗

　　PD-1/PDL-1：帕姆单抗、纳武单抗

　　CTLA-4：易普利单抗

　　BRAF：维莫非尼

　　NTRK：拉罗替尼

　　截止目前国内外已经获得批准的结直肠癌靶向及免疫治疗药物列表：

　　贝伐珠单抗在中国的适应症为：转移性结直肠癌和晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌。

　　曲妥珠单抗在中国的适应症为：HER2 阳性的转移性乳腺癌，HER2 阳性的早期乳腺癌，HER2 阳性的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。

　　帕妥珠单抗在中国的适应症为：本品适用于与曲妥珠单抗和化疗联合作为具有高复发风险 HER2 阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。

　　Nivolumab在中国的适应症为：表皮生长因子受体(EGFR)基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。

　　瑞戈非尼在中国的适应症为：既往接受过治疗的转移性结直肠癌患者。Durvalumab，Tremelimumab，Ipilimumab，lapatinib尚未在中国上市。

　　结直肠靶向治疗方案(2019更新)

　　1、Kras阴性结直肠癌靶向治疗

　　KRAS 野生型结肠癌选择靶向联合化疗是标准的一线治疗方法，那么选择何种化疗方案呢?

　　选择某种靶向药的同时，建议选择相应 OS 较长的化疗方案，即西妥昔单抗更宜联合 FOLFOX，贝伐珠单抗更宜联合 FOLFIRI。具体选择哪种方案，需结合临床具体分析：

　　如有治愈希望，一般首选西妥昔单抗联合化疗，因为西妥昔单抗的近期客观有效率高于贝伐珠单抗;

　　而晚期不可治愈的患者，可一线使用贝伐珠单抗联合化疗，后续选择西妥昔单抗或帕尼单抗。

　　2、Kras阳性结直肠癌的治疗

　　转移性结肠癌患者需检测包括 KRAS 和 NRAS 的 RAS 突变状态，至少 KRAS 外显子 2 的状态需明确。

　　如条件允许，KRAS 除外显子 2 的其他外显子和 NRAS 突变状态都需明确。

　　贝伐珠单抗联合两药化疗可以为 KRAS 突变患者带来 PFS(中位无进展生存期) 和 OS(总生存期) 获益。

　　对于 RAS 突变患者来说，应用西妥昔单抗可能对整体疗效产生负面影响。 KRAS 突变或 NRAS 突变的患者不应使用西妥昔单抗或者帕尼单抗。

　　3、BRAF突变结直肠癌的治疗

　　7-10% 的结肠癌患者携带 BRAF V600E 突变。BRAF V600E 突变属于 BRAF 激活突变，是 BRAF 比例最高的变异形式。具有独特的临床特征： 主要出现在右半结肠; dMMR比例高，达到20%; BRAF V600E突变预后差; 不典型的转移模式;

　　研究发现 FOLFOXIRI+贝伐珠单抗可能成为 BRAF 突变患者的最佳治疗。 2019 V2版NCCN指南推荐BRAF V600E 转移性结直肠癌二线治疗方案： 维罗非尼+伊利替康+西妥昔单抗/帕尼单抗 Dabarafenib+曲美替尼+西妥昔单抗/帕尼单抗

　　Encorafenib+Binimetinib+Cetux/Pan

　　4、HER2扩增

　　在2%~6%的晚期或转移性结直肠癌患者中发现HER2扩增或过表达。 帕妥珠单抗和曲妥珠单抗分别与不同HER2结构域结合而对肿瘤细胞产生协同抑制作用。 MyPathway是第一个探讨帕妥珠单抗+曲妥珠单抗治疗用于HER2扩增转移性结直肠癌患者疗效的临床研究(无论KRAS突变状态)。这项研究表明HER2双靶向治疗——帕妥珠单抗+曲妥珠单抗的耐受性良好，或可作为HER2扩增转移性结直肠癌患者的治疗方案。较早进行基因检测明确HER2突变并考虑早期使用HER2靶向治疗可能会给患者带来获益。

　　5、NTRK融合结直肠癌的治疗

　　约1~5%的结肠癌患者出现NTRK融合，建议进行NGS检测。Lorarectinib获批用于NTRK重排的实体瘤患者，ORR达到62% 其中有3例CRC。拉罗替尼，恩曲替尼等TRK抑制剂出现为NTRK基因融合CRC提供新的治疗思路。

　　一位75岁女性患有转移性结直肠癌(CRC)患者非常幸运：

　　原发性结肠肿瘤。

　　腹膜癌病。

　　肝转移。

　　每周口服1600mg / m 2恩曲替尼一周一次，连续4天(即4天/ 3天休息)，每28天连续三周。治疗八周后，病灶明显缩小。

　　肝转移瘤明显萎缩

　　结直肠癌免疫治疗方案及新突破盘点

　　预后优劣顺序：MSI-H 且 BRAF 野生型>MSI-H 且 BRAF 突变型>MSS 且 BRAF 野生型>MSS 且 BRAF 突变型。

　　1、MSI-H / dMMR 转移性结直肠癌

　　微卫星不稳定性高(MSI-H)是预后良好的因素，而 MSI-H 的结直肠癌中 BRAF 突变率约 50%。

　　免疫检查点抑制剂是 MSI-H 的有效治疗方式。目前可以应用于 MSI-H 型 mCRC 患者的免疫检查点抑制剂有派姆单抗、纳武单抗及易普利单抗。

　　Nivolumab / Ipilimumab组合在一线治疗中显示出强大的活性

　　nivolumab(Opdivo)和ipilimumab(Yervoy)的前线组合在转移性结直肠癌(mCRC)患者中显示出强大且持久的临床益处，其肿瘤为微卫星不稳定性高(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)-a FACP医学博士Heinz-Josef Lenz表示，预后历史较差的人群。

　　在II期CheckMate-142试验中，研究人员检查了nivolumab加低剂量ipilimumab作为MSI-H / dMMR mCRC初治患者(n = 45)的一线治疗的安全性和有效性。先前在2018年ESMO大会上提交的结果显示，45名患者的总体反应率(ORR)为60%，疾病控制率为84%。在2019年ASCO年会上，公布了试验的临床更新。在中位随访时间为19.9个月时，研究者评估的ORR与组合的比例增加至64%，84%的患者疾病控制≥12周。

　　2、MSS结直肠癌

　　MSS结直肠癌的新突破：regorafenib(Stivarga)+nivolumab 一项针对于微卫星稳定(MSS)疾病的患者，大约53名患者接受了[组合治疗]并且达到了40%的高反应率，这在这部分难治性患者中是闻所未闻的。

　　有持续数据显示抗VEGF治疗可能与PD-1阻断有协同作用。现在，这是MSS人群中的第一次，通过结合这两种治疗策略，看到了非常令人印象深刻的疗效。因此，通过将抗VEGF策略与免疫检查点抑制结合起来，MSS疾病患者将会有更大的生存获益。

　　文章结语

　　进入靶向治疗时代，每个患有结直肠癌的患者都应该通过MSI检测、RAS和BRAF的突变分析，并且尽可能进行HER2扩增，NTRK等基因的检测，基因检测(NGS)将纳入大多数患者的初步检查标准。现在国内的患者可通过全球肿瘤医生网的“抗癌方舟”计划享受最低价格的权威机构全基因检测，详情可致电全球肿瘤医生网医学部(400-666-7998)。

　　我们生活在结直肠癌治疗的分子革命中，我们已经了解了很多关于结肠癌的分子遗传学以及如何将它转化临床治疗决策。未来还将有更多。而关于结直肠癌的最新研究进展和最佳用药方案，只有国内外顶尖的癌症专家才具备丰富的临床经验，结直肠癌患者可通过全球肿瘤医生网申请权威专家会诊，获得最佳诊疗方案。

　　Jeffrey A. Meyerhardt博士

　　职称：内科副教授(哈佛医学院)，主任医师

　　职务：胃肠道肿瘤中心临床主任，临床研究室副总监

　　参考资料：

　　https://www.onclive.com/web-exclusives/frontline-nivolumab-ipilimumab-combo-shows-robust-activity-in-msi-h-dmmr-mcrc?p=2