胃癌新药,靶向Claudin 18.2靶点的胃癌靶向治疗和胃癌细胞免疫治疗为60%的胃癌患者争取"生机"

　　不论是靶向免疫还是细胞，目前癌症新兴治疗、尤其是精准治疗方案，最着力“攻克”的三个方向，一是提升疗效，二是降低副作用，三是拓宽适应症。

　　疗效是一款新药的药物的核心价值，副作用决定了患者能否耐受得了这种治疗方案，而适应症则决定了这款药物的受众群体，究竟是无人问津还是新一代大热门。

　　我们都知道，胃癌是我国非常高发的癌症之一，恶性程度比较高。而胃癌的靶向治疗，长期以来依赖HER2抑制剂与VEGF/VEGFR抑制剂(抗血管生成抑制剂)。抗血管药我们就不说了，HER2阳性在胃癌中的检出率大概只有20%，满足用药高获益需求的强阳性率更低，绝大部分胃癌患者，在很长的一段时间内其实是没有非常理想的靶向治疗方案的。

　　但一类靶标的发现，翻开了胃癌靶向治疗的新篇章。

　　让我们一起来了解一下这个胃癌治疗性靶标“新贵”，Claudin 18.2。

　　Claudin 18.2

　　Claudin这个蛋白质家族中，有超过27种成员，它们的正常功能是维持细胞间的黏附以及连接，如果这些蛋白质无法发挥正常的功能，那么癌细胞就会像没了胶的贴纸，有一点风吹草动就顺风飘去了其它的地方，甚至定植下去、变成一个转移灶。

　　(图示是植物种子生长的过程)

　　因为失去“黏附”而飘走的癌细胞，就像随着风飘至患者体内不同地方的癌“种子”，一旦进入了身体的“沃土”，就会开始“生根发芽”，甚至长成一棵癌“大树”。

　　这个家族的蛋白质，曾经作为一种生物标志物，用以预测结肠癌、胰腺癌、肝细胞癌及甲状腺癌等的预后。

　　Claudin 18.2是Claudin蛋白质家族中的一员，正常情况下存在于胃黏膜的部分上皮细胞中。而在癌症相关的领域，Claudin 18.2在胃腺癌、胰腺癌、食管癌、卵巢癌和肺腺癌等癌症中也存在不同程度的异常表达。

　　这种蛋白质很有特点，它主要位于细胞的表面。前面说过，正常状态下，胃黏膜细胞通过Claudin 18.2连接在一起，所以这些蛋白质之间紧密连接，其实不会有很多识别点暴露在外。而癌细胞间这种紧密连接的结构丢失，Claudin 18.2就会被暴露在环境当中。

　　很显然，暴露在外的东西更容易被发现。蛋白质也是如此，Claudin 18.2在癌细胞中特殊的表达位置，让它成为了一种很有吸引力的生物标志物，用于预测疗效;同时也成为了一种能够用于靶向治疗的“靶标”。

　　那么，针对这一靶标的治疗药物，都有哪些呢?

　　Zolbetuximab(IMAB362)

　　Zolbetuximab也曾经使用过Claudiximab这个名字。这是一种嵌合IgG1单克隆抗体，能够与Claudin 18.2结合。

　　在所有同类的药物及同靶点的细胞治疗方案中，Zolbetuximab是研发进度相对最快的药物之一，Ⅲ期试验的招募已经开始。且这款药物的研究遍及世界多国，包括中国，因此也很有希望超越其它同类药物，率先进入中国市场。

　　FAST试验的结果

　　Ⅱ期FAST试验对比的是化疗EOX方案与Zolbetuximab联合EOX方案分别一线治疗胃癌患者的效果。

　　图中左侧折线图为受试所有患者的总生存期数据图像(8.3个月 vs 13.0个月)，右侧折线图为受试患者中表达Claudin 18.2的癌细胞的比例≥70%的患者的总生存期图像(8.9个月 vs 16.5个月)。

　　可以清晰地看到，Zolbetuximab的加入使得胃癌患者生存期大幅延长，且这种优势更加明显地体现于Claudin 18.2高表达患者的治疗当中。

　　MONO试验的结果

　　不同Claudin 18.2表达比例的患者之间，疗效的差距是否真的存在?MONO试验验证了这一点。图中上半部分为Claudin 18.2表达比例<70%的患者肿瘤病灶最大径之和的变化情况，下半部分为比例≥70%的患者的病灶变化情况。

　　柱形图位于坐标横轴上方时，意味着患者病灶的体积增大了，因此位于坐标横轴上方的柱形图对应数值可以超过100%;位于坐标横轴下方时，意味着患者病灶体积通过治疗缩小了，因此下方柱形图对应数值只能到-100%，意味着病灶完全消失。

　　目前，Zolbetuximab的中国中心临床试验正在招募患者，主要用于初治患者的一线治疗。如果有机会，胃癌患者完全可以参与这项临床试验，尝试比化疗更好的治疗方案。

　　有需求的患者可以联系全球肿瘤医生网医学部进行详细咨询，将详细病例资料及联系方式发送至招募中心进行申请。

　　CT041

　　CT041是一款由我国自主研发的CAR-T细胞制剂，也是目前进展最快、成果最多的实体瘤CAR-T项目之一。

　　目前，CT041已经在往届ASCO大会上公开了小样本研究的结果。

　　试验结果

　　使用CT041治疗12例转移性腺癌(胃腺癌7例，胰腺癌5例)患者，其中11例患者病情可评估，结果显示：

　　1例患者达到完全缓解，

　　2例患者达到部分缓解，

　　5例患者病情稳定，

　　2例患者病情进展。

　　整体来说，客观缓解率达到了33.3%。

　　在安全性方面，CT041的表现同样良好。所有患者均未发生严重不良事件，包括治疗相关死亡或严重神经毒性等。

　　CT041的临床试验也在招募患者，主要用于已经接受过其它治疗的经治患者。如果已经错失了一线治疗的机会，但患者仍想尝试Claudin 18.2这一靶标新药的治疗，且希望尝试最新型CAR-T细胞治疗的方案，那么也可以选择这项临床试验。

　　有需求的患者可以联系全球肿瘤医生网医学部进行详细咨询。

　　为60%的胃癌患者争取"生机"

　　Claudin 18.2的高表达率在胃癌患者当中究竟有多高?我们查到的这个数据接近50%~70%这个范围，整体基本在50%左右或以上。所以总得来说，一款能够解决Claudin 18.2高表达患者癌症困扰的药物，同样也是一款有望解决近60%胃癌患者癌症困扰的重磅药物。

　　正是因此，Claudin 18.2已经成为了抗癌药物研发的又一重要“赛道”，一个必定会诞生又一款具有“开创时代”价值的新药。

　　中国是胃癌大国，近几年正逐渐成为药物研发与创新的大国。两相结合，我国的Claudin 18.2抑制剂及CAR-Claudin 18.2 T细胞疗法研究的数量已经位于世界领先地位。众多药企都将这一靶标的药物纳入管线，研发进展飞快。

　　初治的胃癌患者、已经经历过一线或后线治疗的患者，都可以将Claudin 18.2药物的临床试验纳入考虑，并有希望从中获益。