全球第四款溶瘤病毒Delytact(Teserpaturev、G47Δ)用于治疗恶性胶质瘤在日本上市

　　2021年6月11日，日本厚生劳动省宣布授予Teserpaturev(G47Δ，Delytact)许可，在一定的条件及时限内，允许被应用于治疗恶性胶质瘤患者。

　　这是自“溶瘤病毒”这一概念问世以来，第四款获得正式批准上市的溶瘤病毒产品，也是首款主要用于治疗恶性胶质瘤的溶瘤病毒制剂。

　　超出预期高达6倍!杀癌"特种兵"狙击脑瘤

　　根据已经公开的Ⅱ期临床试验报告，共13例患者接受了Teserpaturev的治疗，均采用颅内注射的方式，使药物直达病位。

　　研究者根据历史数据荟萃分析预设的患者1年生存率期望值为15%，而这13例患者的实际1年生存率，高达92.3%!

　　同时，患者对于Teserpaturev治疗的耐受性非常好，仅有2例患者经历了与Teserpaturev治疗相关的严重不良事件，均为2级发热。

　　整体来说，溶瘤病毒制剂Teserpaturev是一种安全且有效的治疗手段。

　　除了抗癌药和免疫细胞,病毒也能用来"杀癌"

　　“溶瘤病毒”属于免疫治疗的范畴，但与免疫检查点抑制剂等大多数患者都已经耳熟能详的免疫治疗方案相比，溶瘤病毒尚且是一个崭新而陌生的概念。

　　根据研究者提供的资料，Teserpaturev是一款三靶点的第三代溶瘤病毒疫苗，基于单纯疱疹病毒Ⅰ型改造而成。

　　与前代的G207相比，Teserpaturev在癌细胞中的复制能力更强、抗肿瘤活性更强，且适应症更加广泛，包括胶质瘤、乳腺癌、前列腺癌、肝细胞癌、结直肠癌、鼻咽癌、神经鞘瘤及甲状腺癌等等。

　　这款溶瘤病毒的首次人体试验评估于2014年完成，此后，2016年2月，Teserpaturev在日本获得突破性疗法指定，2017年再次获得孤儿药称号，可以说是厚誉加身。

　　当然，这并非世界首款获得权威监管机构认可的、用于治疗癌症的溶瘤病毒产品，在它之前，已经有三款溶瘤病毒制剂，分别在不同的国家获批上市。其中最早的一款，是由中国药企研发的、用于治疗头颈癌的转基因腺病毒H101，于2005年获得了中国国家药品监督管理局的批准。

　　抗癌"黑科技"再受重视,新项目迭出

　　遗憾的是，H101已经因研发经费等原因退出了市场。但随着世界范围内溶瘤病毒制剂研发的进展，我国已经再一次地重视起了这一特殊的抗癌“黑科技”。

　　越来越多的溶瘤病毒研究，同样也推动了政策层面的重视。2020年8月7日，国家药品监督管理局药品评审中心发布了“关于公开征求《溶瘤病毒类药物临床试验设计指导原则(征求意见稿)》意见的通知”;2020年10月21日，第三届“创世技”颠覆性创新榜及创新潜力榜发布，其中一项被誉为颠覆性的医疗创新科技，是来自癌症治疗领域的“CAR-T细胞负载溶瘤病毒治疗实体肿瘤项目”。

　　2021年2月9日，中国国家药监局药审中心关于发布《溶瘤病毒类药物临床试验设计指导原则(试行)》的通告，正式指导并规范了溶瘤病毒类药物的临床试验设计，自发布之日起施行。

　　自此，“溶瘤病毒”这一新兴的治疗方案终于从“临床研究”走向了“临床试验”的阶段，正式成为了值得癌症患者们信赖的一种抗癌手段。

　　当然，与传统的癌症治疗“三驾马车”手术、放疗、化疗，以及癌症精准治疗的两大代表靶向治疗和免疫药物治疗等方案相比，“溶瘤病毒疫苗”是一个让大多数患者或多或少都感到些许陌生的新概念。

　　这个最新走入抗癌“战场”的“新兵”，究竟是什么?

　　一针注射,全身肿瘤消失;几周时间，逆转抗癌"战局"

　　这个故事发生在2014年的美国。

　　Stacy Erholtz是一位来自明尼苏达州的50岁的女性。和许多癌症患者一样，她与骨髓瘤抗争了许多年，尝试过全身化疗、两次干细胞移植，但病情仍然未能得到控制。影像学检查的结果显示，她的癌细胞与病灶已经遍布全身。一个长在额头上的巨大病灶，甚至破坏了头部的骨骼。

　　这个病灶的体积实在是有些大得过头了，Erholtz倒还算是乐观，她的孩子们给这个病灶起了个名字叫“Evan”。

　　现有的治疗已经束手无策，Erholtz只能求助于新的方案。在梅奥诊所，Erholtz第一次接触到了溶瘤病毒的临床试验。

　　医生为Erholtz注射了1000亿单位的麻疹病毒——按照国际标准，正常情况下，儿童小时候接种的麻疹疫苗，每一剂次疫苗中含有的灭活病毒不少于1000个单位。Erholtz接受的这一针注射，足够为超过1000万人接种疫苗。

　　她的医生说，他们正在进入一个全然未知的领域。

　　接种后的一个小时里，Erholtz经历了严重的头痛;两个小时后，她开始发抖和呕吐。在那一周周四的清晨，Erholtz的体温甚至达到了40.5℃以上。

　　但与此同时，在接受注射后的36个小时内，疗效开始逐渐地展现了出来。Erholtz说，她额头上的“Evan”开始缩小了。在接下来的几周中，“Evan”从她的头顶消失殆尽。不久后，她体内的其它病灶也全部消失了!

　　这几乎是一次“改变了游戏规则”的尝试。

　　一针注射，全身肿瘤消失——这似乎真的是可能的。

　　以毒攻毒,创造"奇迹"

　　为Erholtz创造奇迹的，正是“溶瘤病毒”疗法。

　　提到“病毒”与“癌症”，大部分人的第一反应肯定是雪上加霜。的确，癌症患者机体的免疫功能通常处于失衡的状态，甚至可能因遍布与体内的癌细胞与病灶而受到了抑制。再加上一些药物对于免疫细胞的损伤，癌症患者一旦感染了病毒，通常会病情较重、难以痊愈。

　　但溶瘤病毒疫苗中所采用的病毒，是一类经过了筛选或基因编辑的病毒。它们失去了对于正常人体细胞的杀伤能力，同时增强了对于癌细胞的攻击性，真正能够做到“以毒攻毒”。

　　以2015年获得FDA批准用于黑色素瘤的溶瘤病毒制剂Talimogene laherparepvec(OncoVex，T-VEC)为例。

　　T-VEC属于Ⅰ型单纯疱疹病毒，是一种基于单纯疱疹病毒的溶瘤免疫疗法制剂，通过基因工程编辑疱疹病毒，去除了病毒中两个基因——一个能够关闭特定细胞的防御能力，一个能够帮助病毒逃避免疫系统的追捕，并添加了人类GM-CSF基因。经过修饰的病毒能够有针对性地在癌细胞中复制，一方面能够直接使癌细胞裂解，一方面也能通过释放肿瘤内部的抗原激活人体免疫系统，发挥识别并杀灭癌细胞的能力。

　　简单来说就是，经过基因修饰之后的溶瘤病毒无法阻止细胞“自杀”，因此在它感染健康细胞后，健康细胞可以通过“自杀”来阻止病毒的复制及在附近传播;而癌细胞已经放弃了“自杀”的能力，因此溶瘤病毒可以安心地在这个不会死亡的细胞中复制，并将它“撑爆”，释放更多溶瘤病毒进入肿瘤病灶之中。

　　虽然也叫“病毒”，但“溶瘤病毒”这种病毒已经被科学家们“驯化”，成了一种专门针对癌细胞的武器，从“野狼”变成“猎犬”啦。

　　真实世界数据:整体缓解率88.5%,完全缓解率61.5%

　　目前已经获批，并且在临床上获得了比较广泛的应用的溶瘤病毒产品T-VEC，主要用于治疗无法手术的晚期黑色素瘤患者。

　　该批准基于关键的Ⅲ期临床研究结果。回访4年，所有接受T-VEC治疗的患者整体缓解率达到31.5%，其中完全缓解率高达16.9%。对于分期较早(Ⅲb~ⅣM1a期)的转移性疾病患者，死亡风险降低了约50%，近25%的患者达到或接近临床中“治愈”的标准。

　　这还不是T-VEC疗效的极限。在现实世界临床应用中，接受T-VEC治疗的患者，整体缓解率达到了88.5%，完全缓解率更是高达61.5%!

　　对于任何一个癌种来说，这都是一个惊人的、具有突破性的疗效数据。

　　在临床试验中，T-VEC的不良反应多为轻度至中度。约50%的患者发生了疲劳和发冷等，约40%的患者出现了发热，35%的患者出现了恶心，约30%的患者发生了流感样症状及注射部位的局部疼痛。此外，约2%的患者发生了严重的不良事件，包括蜂窝织炎。

　　超过10%的患者发生了水肿、头痛、咳嗽、呕吐、腹泻、便秘、肌肉痛或关节痛，另有1%~10%的患者出现了唇疱疹、贫血或免疫介导事件、脱水、头晕、失眠、精神疾病等。

　　向恶性脑瘤宣战!多款溶瘤病毒疫苗研究成果丰硕

　　已经获批的溶瘤病毒疫苗疗效惊艳，理论依据也充足可靠、成果并非偶然，因此自然获得了众多的关注。除了已经上市的T-VEC以外，世界范围内还有众多的溶瘤病毒制剂正在研发当中。

　　检索临床试验数据库clinicaltrials，我们可以发现，目前世界范围内的溶瘤病毒研究项目已经超过了100项，在中国范围内也有足足6项。而尚未入库、正在进行临床前研究的项目更是远远超过这个数字。可以说，溶瘤病毒已经成为了癌症治疗研究中颇具潜力的新方向，潜力可期。

　　01、腺病毒DNX-2401:治疗脑瘤3年生存率20%

　　DNX-2401(tasadenoturev)是一种基于普通感冒病毒(腺病毒)改造而成的溶瘤病毒产品，目前的研究已经证实，DNX-2401对于包括视网膜母细胞瘤在内的多种恶性肿瘤有良好的疗效。

　　2018年，DNX-2401治疗高级别脑胶质瘤患者的Ⅰ期临床试验结果，刊登在了权威的《Journal of Clinical Oncology》杂志上。

　　在这项纳入了37例复发性脑胶质瘤患者的小型研究中，共25例患者病情可评估，结果显示：所有患者3年生存率20%;其中12%的患者肿瘤消退达到95%以上，并保持了超过3年的疾病无进展生存。

　　对治疗采取的组织标本进行的病理检查结果显示，在患者的肿瘤组织中存在大量的肿瘤浸润淋巴细胞。这些淋巴细胞正是溶瘤病毒制剂发挥抗癌效果的关键。

　　02、单纯疱疹病毒G207:联合放疗,中位生存期7.5个月

　　G207是一款基于单纯疱疹病毒(HSV-1)的溶瘤病毒疫苗制剂，也是首款在美国进行临床试验的HSV-1溶瘤病毒。根据2014年进行的小型临床试验，使用G207联合放疗治疗复发性恶性脑胶质瘤小儿患者，中位总生存期为7.5个月。

　　使用G207治疗小儿脑瘤患者的进一步临床试验已经于2019年开启，目前正在进行中。而G207的“进阶版”、删除了α47基因的第三代溶瘤病毒疫苗Teserpaturev，已经获批上市。

　　03、单纯疱疹病毒HSV1716:部分患者生存期超过2年

　　HSV1716(Seprehvir)同样是一款基于HSV-1的溶瘤病毒疫苗。根据最早公开的Ⅰ期临床试验结果，9例复发性胶质瘤患者中，4例患者在接受治疗后生存期超过2年;在另一项公开了研究数据的Ⅰ期临床试验中共纳入12例恶性胶质瘤患者，最终，3例经HSV1716联合手术治疗的患者，达到了平均2年的临床稳定期。

　　04、脊髓灰质炎病毒PV1

　　脊髓灰质炎病毒是一种可以选择性地侵染神经细胞的天然病原体，研究者采用鼻病毒的内部核糖体进入位点取代了正常骨髓灰质炎病毒的内部核糖体进入位点，由此产生了全新的PV1(RIPO)病毒。PV1病毒能够在选择性地破坏恶性胶质瘤细胞的同时，避免伤害正常的神经元细胞。

　　注:

　　由于溶瘤病毒疫苗属于比较新兴的治疗手段，有待更多的研究与发展，国内患者很难尝试这种新型药物的治疗。但有条件的患者可以接受日本专家的会诊，或申请海外就医，希望参与的患者可以联系全球肿瘤医生网医学部(400-666-7998)了解详情。

　　小汇有话说

　　1951年的时候，科幻小说家杰克·威廉姆森(Jack Williamson)曾在他的小说《龙岛》中提出了“溶瘤病毒”这个概念，这本小说也因“基因工程”一词而闻名。

　　那时候，大概不会有人能想象得到，仅仅在几十年后，就像宇宙飞船升空一般，科学家们终于“驯化”了病毒，让它们成为了人类抗击癌症的帮手。

　　如果将已经获批的T-VEC和H101比作人类在月球上迈出的第一步，那么其后的多款溶瘤病毒疫苗，就像是人类为了探寻太空奥秘而发射出的一艘又一艘飞向无垠天际的宇航飞船。

　　也许肿瘤患者治愈的希望就藏在这些疫苗之中，让我们保持着希望、不断探索，期待喜讯到来的那一天吧。