2021年ASCO大会|十大非小细胞肺癌靶点,非小细胞肺癌靶向治疗及靶向药物最新进展、最新消息、最新信息成果纵览

　　自从2017年指南更新之后，非小细胞肺癌推荐检测的靶点从7个扩展至12个，靶向治疗能够覆盖的患者群体，正随着药物的研发而逐步扩大着。

　　就在刚刚结束的2021年度ASCO会议上，来自世界各地的肿瘤领域专家、研究者以及从业者，分享了最新的研究成果，以及诊疗过程中的重要经验与见解。

　　基因药物汇为大家总结了本届会议上肺癌领域的部分新药重磅进展，与大家共同探索肺癌治疗最新、最前沿科学，以知识飨读者。

　　EGFR突变靶向药

　　EGFR突变是非小细胞肺癌最主要的致癌驱动突变之一，在中国患者中的突变率接近30%，腺癌患者的突变率更是接近60%。

　　最常见的EGFR突变类型为21外显子L858R点突变和19外显子缺失，在所有EGFR突变中约占90%。这两类突变也是第一代和第二代EGFR抑制剂最主要的靶标，第三代EGFR抑制剂对于这两类突变的患者也有很好的疗效。

　　第一、二代EGFR抑制剂治疗耐药后，患者最常见的突变类型为T790M。这是第三代EGFR抑制剂另一个重要的靶标，“1+3”和“2+3”的标准序贯治疗方案，能够将患者的生存期提升到3年、5年或更长。

　　由于这样的特点，以奥希替尼为代表的第三代EGFR抑制剂，以及能够用于治疗奥希替尼耐药(如C797S突变)或难治(如原发耐药的ex20ins突变)患者的新药，成为了目前EGFR抑制剂研发的主流。

　　01、国研第三代EGFR抑制剂挑战一线,缓解期翻倍

　　一项对比阿美替尼与吉非替尼一线疗效的“头对头”对照AENEAS试验，在基本相同的患者基线情况下评估了两种方案的优劣。

　　结果显示，接受阿美替尼治疗的患者，中位无进展生存期为19.3个月，显著超过了吉非替尼治疗患者的9.9个月;在缓解的持久性方面，阿美替尼同样优势显著，中位缓解持续时间为18.1个月，比吉非替尼的8.3个月的两倍还多!

　　缓解率方面阿美替尼同样具有显著的优势。接受阿美替尼治疗的患者中，69%的患者病情没有进展，而接受吉非替尼治疗的患者中仅有46%。

　　而阿美替尼的大部分不良事件发生率以及严重不良事件发生率都低于吉非替尼，在安全性方面同样优势显著，患者更易于耐受。

　　02、三代药物全都难治?"特效药"缓解持续17.5个月

　　试验分析了Mobocertinib(TAK-788)治疗曾接受过铂类化疗耐药的EGFR ex20ins患者的疗效。

　　截至2020年11月1日，在接受过铂类化疗的患者中，TAK-788治疗的整体缓解率为28%，疾病控制率为78%，中位缓解持续时间达到了17.5个月，中位无进展生存期7.3个月。

　　在EXCLAIM安全性试验中，患者的疾病控制率同样达到了60%;此外，基线存在脑转移的患者疾病控制率也达到了76%。

　　小汇有话说

　　许多同靶点的药物正在进行临床试验，国内中心正在招募患者。希望参与的患者可以联系全球肿瘤医生网医学部了解详情或进行申请。

　　HER2突变靶向药

　　在非小细胞肺癌中，HER2基因突变主要分为基因扩增和突变两种类型，均可导致HER2异常激活。其中HER2基因突变的检出率约为1%~2%，HER2过表达的检出率约为2%~4%。

　　由于HER2与EGFR(HER1)同属于HER家族，因此一部分具有泛HER抑制效果的EGFR抑制剂同样可以作用于这一靶点。自2012年的阿法替尼开始，临床上对于HER2阳性非小细胞肺癌的治疗方案研究从未间断，但疗效并不能满足期望。

　　01、三联方案,持续缓解10个月

　　IFCT-1703 R2D2试验中，研究者分析了曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛的三联方案治疗HER2突变的晚期非小细胞肺癌患者的效果。

　　结果显示，三联方案治疗的整体缓解率为29%，疾病控制率为56%;患者中位无进展生存期6.8个月，中位缓解持续时间10个月。截至结果发布时，仍有33%的患者在接受治疗。

　　02、泛ErbB抑制剂治疗,控制率93.9%

　　根据另一项来自中国的研究，使用泛ErbB抑制剂(泛HER抑制剂)吡咯替尼联合阿帕替尼，治疗HER2扩增或突变的转移性非小细胞肺癌患者，取得了比较显著的疗效。

　　结果显示，患者的整体缓解率为45.5%，疾病控制率93.9%;中位无进展生存期6.8个月，中位缓解持续时间5.3个月，中位总生存期12.9个月。

　　亚组分析结果显示，不论患者是否存在脑转移(46.2% vs 45.0%)，二线治疗或更高线数的治疗(47.1% vs 43.8%)，患者的缓解率差别并不大，整体都处于一个比较高的水平。

　　MET突变靶向药

　　在非小细胞肺癌患者中，MET作为原发突变时的占比并不高，大约在2%~4%;但超过20%的EGFR突变型非小细胞肺癌患者因继发的MET突变而产生了耐药，两者综合起来，MET突变非小细胞肺癌患者的数量非常庞大。

　　这类患者对于各种治疗方案的敏感性并不高，根据一项在WCLC上公开的报告，接受克唑替尼治疗的MET外显子14(MET ex14)跳跃突变患者整体缓解率21%，其中半数的患者仅仅持续了2.2个月的治疗;接受铂类化疗和免疫治疗的患者缓解率更低，分别仅有9%和7%，其中半数的患者持续治疗的时间仅为2.8个月和2.4个月。

　　2020年上半年，特普替尼(Tepmetko，Tepotinib)和卡马替尼(Tabrecta，Capmatinib)两款MET抑制剂新药分别在日本和美国获批上市，如两颗冉冉升起的“明星”，照亮了MET突变患者治疗的“前路”。

　　这两款药物的响应率远超现有的其它药物，其中瑞普替尼治疗的整体缓解率达到42.4%，卡马替尼治疗的整体缓解率达到了67.9%，两款药物的疾病控制率均超过了90%，且缓解持续时间分别达到了12.39个月和9.72~11.14个月。

　　以MET突变非小细胞肺癌患者的庞大基数来算，这绝对称得上是一个“革命性”的突破。因此，这两款药物被视为肺癌的新“明星药”，受到广泛的关注。

　　01、卡马替尼数据更新:缓解率65.6%

　　根据最新更新的患者队列7的结果，卡马替尼一线治疗MET ex14跳跃突变非小细胞肺癌患者，整体缓解率为65.6%，目前的中位无进展生存期已经超过了10.8个月。

　　此外，队列5的结果显示，患者的中位总生存期达到了20.8个月。

　　02、特普替尼数据更新:一线缓解率71%

　　液体活检是一种更容易进行、对患者损伤更小的新兴检测手段。在这项研究中，研究者分析了使用特普替尼治疗这部分使用液体活检检测到MET扩增的患者的疗效。

　　结果显示，所有患者的整体缓解率为42%;其中，特普替尼一线治疗的缓解率为71%，二线治疗缓解率30%，三线治疗缓解率29%。

　　这一研究证实，液体活检结果同样可以指导MET抑制剂的临床应用。

　　小汇有话说

　　许多同靶点的药物正在进行临床试验，国内中心正在招募患者。希望参与的患者可以联系全球肿瘤医生网医学部了解详情或进行申请。

　　ALK突变靶向药

　　作为肺癌靶向治疗最重要的“钻石”靶点之一，ALK抑制剂有着疗效好、持续时间长等诸多特点。

　　01、二代 vs 一代,头对头试验

　　克唑替尼是最经典的第一代ALK抑制剂，而艾乐替尼等则属于第二代ALK抑制剂，不仅可以用于初治患者的一线治疗，对于克唑替尼耐药的患者也有较好的治疗效果。

　　一项来自日本的临床试验，对比了患者一线使用克唑替尼和艾乐替尼治疗的效果。结果显示，克唑替尼和艾乐替尼治疗的患者，5年生存率分别为64.11%和60.85%。

　　但详细分析的结构显示，克唑替尼治疗的患者，大约在12.3个月即会因耐药等原因，转而使用艾乐替尼治疗;而艾乐替尼治疗的患者中，超过50%的患者仍在接受原方案治疗。

　　一线接受克唑替尼治疗的患者，78.8%选择了将艾乐替尼作为二线方案;而一线接受艾乐替尼治疗的患者，仅有10.7%将克唑替尼作为了二线选择。

　　小汇有话说

　　这项试验的结果显示，在现实世界治疗的环境下，一线使用艾乐替尼或克唑替尼治疗，患者的生存率比较相近，并不会有哪种方案展现出非常明显的优势。

　　但同时这也说明，一线直接选择第二代药物，即艾乐替尼的治疗方案，也同样并不会导致患者长期治疗的乏力。

　　许多同靶点的药物正在进行临床试验，国内中心正在招募患者。希望参与的患者可以联系全球肿瘤医生网医学部了解详情或进行申请。

　　ROS1突变靶向药

　　从研发的历史上来说，ROS1已经算得上是个“老牌”的靶点，首款、也是最经典的一款靶向药物克唑替尼于2011年获得FDA批准上市。尽管其后获批的ROS1抑制剂有很多，但很难有一款药物能够全方位地赶超克唑替尼，为ROS1阳性癌症的治疗带来真正的改变。

　　直到近几年，NTRK/ROS1多靶点抑制剂恩曲替尼问世，终于为ROS1阳性的非小细胞肺癌患者打开了一扇“天窗”。克唑替尼难以克服的脑转移，恰好是恩曲替尼的优势所在。

　　当然，恩曲替尼尚未在中国上市，国内患者暂时还无法享受这款药物的治疗。但如果我们以恩曲替尼为圆心，环视各类NTRK/ROS1双靶点及多靶点的药物，同样也会发现，越来越多与恩曲替尼类似的、具有相同优势的药物正在走入临床。

　　01、AB-106:缓解率最高可达100%

　　Taletrectinib(DS-6051b，国内代号AB-106)同样是一款NTRK/ROS1抑制剂，最初由日本第一三共株式会社研发，并由我国葆元生物引进国内，并开始进行中国中心的Ⅱ期临床试验。

　　就在即将于2021年6月初举行的ASCO会议上，研究者公开了AB-106中国中心临床试验的初步数据。截至2021年1月15日，已经有22例患者成功入组并接受了AB-106的治疗。

　　这些患者的中位年龄为54.5岁，18.2%的患者存在中枢神经系统转移(脑转移);54.5%的患者曾经接受过系统的化疗，31.8%的患者曾经接受过克唑替尼治疗。

　　根据目前公开的数据，未接受过克唑替尼治疗的患者中共有11例已经完成了第一次疗效评估，这些患者的整体缓解率达到了100%!

　　小汇有话说

　　目前，这款药物正在进行临床试验，国内中心正在招募患者。希望参与临床试验、使用AB-106治疗的患者可以联系全球肿瘤医生网医学部了解详情或进行申请。

　　KRAS突变靶向药

　　RAS突变是一种检出率很高的原癌突变，与约三分之一的人类癌症相关，而KRAS突变正是RAS突变中占比最高、最常见的亚型。不论是对于研究者还是患者，这都是一种令人感到棘手的突变类型。

　　在这个靶点被提出之后的近30年里，KRAS抑制剂研发的进展都非常缓慢。直到Sotorasib(AMG510)的诞生，终于为这类患者带来了新的希望。

　　目前，Sotorasib已经获得FDA批准上市，同靶点药物的国内临床试验也在紧锣密鼓地进行当中，大家可以联系全球肿瘤医生网医学部了解试验详情或进行申请。

　　01、免疫治疗KRAS突变患者,疗效如何

　　在KRAS抑制剂正式问世之前，KRAS突变的非小细胞肺癌患者只能尝试各类其它的治疗手段。免疫治疗曾一度成为这些患者的“救星”。

　　许多研究曾经证实，因KRAS突变、尤其是KRAS G12C突变驱动的癌症，对于免疫治疗的响应更好。

　　一项发布于本年度ASCO大会上的报告中指出，他们分析了98例KRAS突变转移性非小细胞肺癌患者的治疗结果，并指出，KRAS G12C突变患者使用PD-1抑制剂但要治疗的缓解率为51%，而非G12C患者的缓解率为27%。

　　另一项研究荟萃分析了共计1313例非小细胞肺癌患者的治疗结局，其中386例患者为KRAS突变型，927例患者非KRAS突变。结果显示，PD-1/PD-L1抑制剂联合或不联合化疗的治疗方案，在KRAS突变的患者中都取得了更长的总生存期与无进展生存期，生存获益非常显著。

　　换句话说，KRAS突变的患者，更有希望从免疫治疗当中获益。

　　02、Sotorasib治疗,患者症状显著改善

　　根据已经公布的Ⅱ期研究结果，使用Sotorasib治疗经治的KRAS G12C患者，整体缓解率37.1%，中位缓解持续时间10.0个月，中位无进展生存期6.8个月。

　　本届ASCO会议上，研究者同样公布了这些接受治疗的患者在生活质量(采用EORTC QLQ-C30评分)及肺癌症状(采用EORTC QLQ-LC13评分)方面的改善情况。

　　报告中指出，在整个治疗的过程中，患者的健康状况和身体机能保持较好，EORTC QLQ-C30评分整体稳定。换句话说，不论是药物治疗疾病，在整个过程中都没有对患者的健康状况造成严重的损害。

　　而部分常见的、因癌症导致的症状，如疲劳、恶心呕吐、疼痛、呼吸困难、失眠、食欲减退以及便秘等，也都保持了稳定或改善。

　　临床试验中，Sotorasib治疗的疾病控制率达到了80.6%，即有超过八成的患者，病灶没有增大、因癌症导致的各类痛苦也没有加剧;37.1%的缓解率也意味着，接近四成的患者病灶缩小了，因癌症导致的痛苦也随之减少了。

　　统计结果显示，大约54.2%~79.2%的患者表示，Sotorasib治疗的副作用完全没有影响他们的生活;8.3%~33.3%的患者表示有一点点影响;0~7.4%的患者认为这种影响比较明显，不过没有患者认为这种影响很严重。

　　总得来说，患者对于Sotorasib治疗的耐受性，非常理想。

　　小汇有话说

　　许多同靶点的药物正在进行临床试验，国内中心正在招募患者。希望参与的患者可以联系全球肿瘤医生网医学部了解详情或进行申请。

　　RET突变靶向药

　　即使是在非小细胞肺癌的众多比较难治的靶点中，RET也是相对特殊的一个。

　　包括BRAF、MET、KRAS等在内的各类较难治突变亚型，对于免疫治疗的响应率都比较高;换句话说，这些患者接受免疫治疗的效果相对较好，在没有靶向治疗药物可选的时候，完全可以选择免疫治疗方案。而对免疫治疗响应率较低的HER2、EGFR、ALK、ROS1这些突变类型，靶向治疗药物的选择非常丰富。

　　唯独RET，这一类型的患者对于免疫治疗的响应率很低(整体缓解率在10%左右，可以说是非常低了)，靶向治疗药物也曾经非常匮乏，患者的生存情况非常不理想。

　　2020年，首款RET抑制剂塞尔帕替尼(Selpercatinib，BLU-667)获批上市，才成为了改变这部分患者治疗结局的转机。本届ASCO会议上，包括塞尔帕替尼在内的各类RET抑制剂，纷纷公开了最新的研究成果。

　　01、疗效数据更新:无进展生存19.3个月

　　本届ASCO会议上，研究者更新了LIBRETTO-001试验的结果，进一步验证了塞尔帕替尼治疗RET突变患者的效果。

　　评估的受试患者分为105例主要分析(PAS)的患者，以及218例综合分析(IAS)的患者。所有患者均接受过既往的铂类化疗。

　　结果显示，在IAS患者中，塞尔帕替尼治疗的整体缓解率为57%，在PAS患者中为64%，此外未接受过任何治疗的初治患者整体缓解率高达85%。

　　经治患者的中位缓解持续时间为17.5个月，中位无进展生存期19.3个月。

　　02、自身对照结果公开,塞尔帕替尼全面超越既往方案

　　根据LIBRETTO-001试验最新公开的数据，研究者在分析塞尔帕替尼疗效的基础上，进一步分析了这种方案的优势，将塞尔帕替尼治疗的效果，与患者最后一次全身治疗的结果进行了对比，即患者自身的对照。

　　参与LIBRETTO-001试验的患者均接受过既往的铂类化疗，共218例患者。研究者分析了他们最近一次接受过的治疗方案，包括免疫+化疗、免疫单药、单独化疗这几种。

　　而分析的结果显示，前线方案为免疫+化疗的患者，在前线治疗中的缓解率为14%，继续接受塞尔帕替尼治疗的缓解率为57%;前线方案为免疫单药治疗的患者，在前线治疗中缓解率3%，继续接受塞尔帕替尼治疗的缓解率为48%;前线方案为单独化疗的患者，在前线治疗中的缓解率为15%，继续接受塞尔帕替尼治疗的缓解率为58%。

　　共有108例(49%)患者，在前线治疗中毫无响应，但接受塞尔帕替尼治疗后达到了临床缓解!

　　研究者同时指出，患者们接受前线方案治疗，28%疾病持续进展，而接受塞尔帕替尼治疗的时候，仅有2%的患者疾病进展。

　　换句话说，尽管治疗的线数更靠后，但塞尔帕替尼的疗效却更好，显著超越了前线的化疗与免疫治疗。

　　小汇有话说

　　许多同靶点的药物正在进行临床试验，国内中心正在招募患者。希望参与的患者可以联系全球肿瘤医生网医学部(400-666-7998)了解详情或进行申请。

　　BRCA突变靶向药

　　以BRCA1/2突变为代表的各类同源重组修复缺陷(HRD)，同样也是导致非小细胞肺癌的原因之一。在其它各类癌症，如前列腺癌、妇科肿瘤等的治疗中，PARP抑制剂对于BRCA突变患者的疗效已经得到了充分的认可，但在这一领域，非小细胞肺癌的治疗数据比较匮乏。

　　芦卡帕尼治疗BRCA1/2突变和LOH非小细胞肺癌

　　S1900A是Lung-MAP的一项子研究，评估了使用芦卡帕尼治疗BRCA1/2突变或杂合性基因组丢失(LOH)的Ⅳ期非小细胞肺癌患者的疗效。尽管安全性方面不错，但芦卡帕尼至的缓解率仅有7%，疾病控制率62%。

　　亚组分析结果显示，在鳞状非小细胞肺癌中患者的整体缓解率为4%，疾病控制率为64%，中位无进展生存期2.9个月，中位总生存期7.9个月;非鳞非小细胞肺癌中分别为9%和62%，以及3.2个月和7.8个月。

　　整体来说，疗效不太令人满意。

　　TROP-2突变靶向药

　　TROP-2是一个非常具有潜力的治疗性靶标，常见于三阴性乳腺癌、尿路上皮癌、小细胞肺癌等目前靶向治疗比较困难的癌症，在非小细胞肺癌中也有一定的检出率。

　　目前，这一靶点有几款比较经典的抗体-药物偶联物(ADC)，例如Trodelvy等。本届ASCO会议上，一款由第一三共株式会社研发的新兴TROP-2靶点ADC药物，公布了爬坡阶段的研究数据。

　　01、无进展生存8.2个月,潜力良好

　　研究中使用Datopotamab Deruxtecan(Dato-DXd，DS-1062)治疗晚期或转移性非小细胞肺癌患者，共分为8 mg/kg、6 mg/kg和4 mg/kg共三个剂量组。

　　8 mg/kg剂量组治疗患者的整体缓解率为25%，中位无进展生存期5.4个月;不良事件中呕吐、贫血、腹泻和粘膜炎的发生率分别为34%、38%、20%和29%，3级以上不良事件和严重药物相关不良事件发生率分别为34%和20%。

　　6 mg/kg剂量组治疗患者的整体缓解率为21%，中位无进展生存期8.2个月;不良事件中呕吐、贫血、腹泻和粘膜炎的发生率分别为18%、16%、11%和13%，3级以上不良事件和严重药物相关不良事件发生率分别为16%和9%。

　　4 mg/kg剂量组治疗患者的整体缓解率为23%，中位无进展生存期4.3个月;不良事件中呕吐、贫血、腹泻和粘膜炎的发生率分别为12%、4%、6%和6%，3级以上不良事件和严重药物相关不良事件发生率分别为10%和8%。

　　综合疗效与安全性，研究者决定将Dato-DXd在下一阶段试验当中的用药剂量定为6 mg/kg。