晚期肺癌用PD-1无效怎么办,广谱抗癌药Vitrakvi(larotrectinib、拉罗替尼)迅速清退肿瘤

　　近15年，肺癌基因组测序取得了前所未有的突破，各类致癌突变如EGFR,ALK,ROS1,MET,BRAF....的发现，使癌症学家们不断努力研发出一代又一代靶向药物，让肺癌患者的治疗选择更多，生存期更长，生活质量更高。

　　近两年，在众多靶点中大放异彩的新一代“钻石”基因NTRK，也给肺癌患者带来了长生存的惊喜!

　　PD-1都救不了的晚期肺癌,这款新型药物迅速清退肿瘤

　　2015年10月，60岁的M女士被确诊为IIIA期(T2aN2M0)肺腺癌，幸运的是还有手术机会，手术切除了左上肺叶和左纵隔肺门淋巴结清扫，非常顺利。出院后，M女士以为手术可以让自己一劳永逸，于是拒绝了所有的辅助治疗，也没有按时复查。

　　2019年6月，M女士突然出现了呼吸困难，前往医院检查才发现，癌症已经到了晚期，出现了肺部和胸膜的转移，并且出现了大量的胸腔积液，好在近两年肺癌的靶向和免疫治疗已经发生了范式的转变，晚期肺癌已经不像过去几年只能选择化疗了。

　　幸运的是，在进行了全基因检测后，M女士的报告显示：肿瘤细胞的PD-L1表达为20–30%，TMB为58.58突变/ Mb，这说明，M女士是非常有可能获益于免疫检查点抑制剂的治疗，但同时，M女士还存在一种罕见的突变类型NCOR2-NTRK1融合蛋白，这也是国内目前发现的第一例NCOR2与NTRK1的融合病例。针对这种突变类型，目前FDA获批上市的药物有拉罗替尼和恩曲替尼。

　　由于当时国内还没有拉罗替尼，于是M女士先接受了PD-1抑制剂卡瑞珠单抗(中国江苏恒瑞药业有限公司)(200 mg /次，每周两次)的治疗，但不幸的是，PD-1并没有起效，接受治疗两个月后CT复查显示，转移病灶仍在扩大，病情进展(图 1C)。

　　这时，M女士迎来了一个好消息，拉罗替尼在国内的临床试验证实开始了，于是经过严格的筛选成功入组开始接受这款被誉为“治愈系”抗癌药拉罗替尼的治疗。

　　这款药物就像是NTRK融合的“克星”：

　　一个月后，胸部CT扫描显示某些病变的体积减少了30%(图 1d);

　　2个月后，肿瘤病灶持续缩小到50%(图 1 e);

　　在2020年3月，进一步CT扫描显示，M女士的部分病灶显着降低或甚至消失(图 1F)。

　　截止到2020年12月文献发表时，M女士仍在接受拉罗替尼的治疗，并且病情控制良好。

　　客观缓解率77%!拉罗替尼为肺癌患者带来长生存希望

　　2018年11月26日，整个医疗界和癌友圈都为一款FDA新批准上市的抗癌药物沸腾，这就是全球首个不区分肿瘤来源用于初始治疗的靶向药--Vitrakvi ®(拉罗替尼，larotrectinib，下文统称拉罗替尼)，用于成人和小儿具有神经营养受体酪氨酸激酶(NTRK)基因融合的实体瘤治疗。这在肿瘤治疗史上是一个振奋人心的里程碑。

　　而让肺癌患者振奋的是，2019年的NCCN指南更新，已经将拉罗替尼纳入NTRK融合阳性非小细胞肺癌一线治疗!

　　这款新药之所以让肺癌患者感到振奋，是因为最新的数据显示，对于晚期肺癌，即便是有脑转移，接受拉罗替尼治疗的反映率也很高，并且持久性良好，显著延长了晚期患者的生存期。

　　在近期的世界肺癌大会上最新公布了拉罗替尼治疗NTRK融合阳性非小细胞肺癌数据，结果非常振奋人心。

　　一共14名接受拉罗替尼的肺癌患者，其中13例肺癌细胞肺癌，一例小细胞肺癌，并且一半的患者出现了脑转移。

　　结果显示：在13例可评估患者中，客观缓解率(ORR)高达77%，还有2例患者出现了完全缓解(CR)，这意味着影像学检查显示病灶完全消失，另外还有8例部分缓解(PR)及3例病情稳定(SD)。

　　对14例患者进行的研究者评估中，客观缓解率(ORR)为71%，其中1例患者完全缓解(CR)，9例患者部分缓解(PR)和3例病情稳定的患者。

　　其中，7名存在脑转移的患者，客观缓解率为57%，一年的总生存率高达91!

　　2020年世界肺癌大会

　　我们看到Larotrectinib在NSCLC患者中耐受良好，未观察到进行性中枢神经系统事件; 这种安全性表明长期治疗是可行的。对于非小细胞肺癌患者来说，这款药物又给了大家新的希望。

　　NTRK融合肺癌患者需要了解的五个问题

　　看到上述振奋人心的介绍，是不是又让山重水复疑无路的肺癌患者多了一份希望，但是想使用这款“传奇”神药有个硬性条件，必须含有NTRK基因融合，并且只能是融合，NTRK突变或扩增都不适合。那么肺癌患者该如何检测NTRK融合呢?一般的基因检测可以吗?我们先来了解以下几点：

　　一，TRK融合有哪些融合类型?各占比多少?

　　TRK融合包括TRKA (NTRK1)(约占45%)、TRKB (NTRK2)(约占2%)和TRKC(NTRK3)(约占53%)。

　　二，肺癌中常见的NTRK融合是哪个?

　　肺癌常见的是 TPR-NTRK1融合。耐药突变可能是：NTRK1 G595R 和 NTRK1 G667S突变。

　　三，肺癌患者中NTRK融合人群有多少?

　　NSCLC 的患者中有 0.2% 存在 NTRK 融合，通常不与其它致癌驱动因子(如 EGFR、ALK或ROS1)同时存在。

　　四，该使用什么方法进行NTRK基因融合检测呢?

　　目前，有多种方法可用于检测NTRK基因融合，包括FISH、IHC、NGS和PCR检测。目前，有多种方法可用于检测NTRK基因融合，包括FISH、IHC、NGS和PCR检测，其中，NGS二代测序最具优势。此外，FDA已经专门批准了NTRK的检测产品。

　　我们将各类检测技术做了表格让大家能够直观的了解各类检测技术的利弊。

　　五，NTRK融合非小细胞肺癌患者如何接受靶向治疗?

　　目前拉罗替尼已在美国，日本，欧洲上市，但成人每年的费用为393,600美元(近260万人民币)，此价格对于国内患者来说，堪称天价。值得庆幸是，中国的癌症患者迎来了好时代，除了拉罗替尼，还有两款美国的NTRK抑制剂及五款中国自主研发的NTRK抑制剂正式在国内获批开展临床试验，正在招募患者，并且已经有大量NTRK融合的患者通过全球肿瘤医生网医学部成功入组并接受抗癌新药治疗，成功逆转了病情，我们希望有更多的病友知道这个好消息，有更多的病友能够获益于这些新型的抗癌药物，战胜癌症!

　　申请方式：

　　1.请将基因检测报告，诊断报告电子版或拍照发送至doctor.huang@globecancer.com,邮件中留下联系方式，医学部收到报告分析完毕后一个工作日内电话联系。

　　2.直接致电全球肿瘤医生网医学部400-666-7998咨询相关医生。

　　科技的进步，拉罗替尼 Vitrakvi(larotrectinib)等新药物的研发成功是抗癌史上的一次飞跃，我们期待中国也能自主研发这类抗癌特药，将会惠及到更多的中国老百姓。更期盼人类最终完全攻克癌症的那一天!

　　参考资料：

　　https://bmcpulmmed.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12890-021-01490-x