非小细胞肺癌靶向治疗,非小细胞肺癌靶向药物为最难治的这部分非小细胞肺癌患者提供了"特效药"

　　非小细胞肺癌是除小细胞型以外的肺癌亚型的统称，约占所有肺癌患者的85%左右。同时非小细胞肺癌也是靶向治疗发展最迅速的领域之一，指南推荐患者需检测靶点数量多达12种。

　　但靶向治疗的发展仍未能完全跟上患者的需求，仍有很大一部分患者即使检测到了驱动基因突变，也没有获批的靶向治疗药物可选择。

　　好在，随着靶向药物研究的发展，越来越多的突变亚型患者等到了新药。

　　HER2:历时九年,从13%到62%的跨越

　　在非小细胞肺癌中，HER2基因突变主要分为基因扩增和突变两种类型，均可导致HER2异常激活。其中HER2基因突变的检出率约为1%~2%，HER2过表达的检出率约为2%~4%。

　　由于HER2与EGFR(HER1)同属于HER家族，因此一部分具有泛HER抑制效果的EGFR抑制剂同样可以作用于这一靶点。自2012年的阿法替尼开始，临床上对于HER2阳性非小细胞肺癌的治疗方案研究从未间断，但疗效并不能满足期望。

　　从阿法替尼的13%、达克替尼的12%，到近期公开了疗效数据的ADC药物Enhertu的缓解率61.9%、中位无进展生存期14个月，这类肺癌患者的治疗现状终于有了长足的进展。

　　图左：阿法替尼治疗，整体缓解率13%，中位治疗持续时间3个月;

　　图右：达克替尼治疗，整体缓解率12%/0。

　　波齐替尼治疗，整体缓解率25%，中位无进展生存期5.5个月。

　　他索替尼(Tarloxotinib)治疗，整体缓解率22%。

　　T-DM1治疗，整体缓解率44%，中位无进展生存期5个月。

　　Enhertu治疗，整体缓解率61.9%(HER2突变)/24.5%(HER2过表达)，中位无进展生存期14个月(HER2突变)/5.4个月(HER2过表达)。

　　KRAS:曾经"不可成药",终于迎来"克星"

　　RAS突变是一种检出率很高的原癌突变，与约三分之一的人类癌症相关，最常见的亚型为KRAS突变。但不论是对于研究者还是患者，这都是一种令人感到棘手的突变类型。

　　从研究者的角度来说，这类靶向药物的研发非常困难，既往研究的药物疗效并不理想，甚至于RAS一度被视为“不可成药”的靶点;从患者的角度来说，发生了这类突变的患者治疗非常困难，对于各类现有方案均不敏感，患者生存期难以保障。

　　直接作用于KRAS的药物进展较慢，因此研究者将目光放在了KRAS所涉及的通路的上游及下游。

　　PLK1抑制剂onvansertib(PCM-075)已经在结直肠癌的治疗中展现出了一些效果，MEK抑制剂曲美替尼联合多西他治疗KRAS突变的非小细胞肺癌患者整体缓解率33%。此外KRAS突变的患者对于免疫治疗(PD-1/PD-L1抑制剂)的响应率较高，缺乏治疗手段的患者也可以考虑接受免疫治疗。

　　就在近期，几款KRAS抑制剂的研究终于有了全新的进展，曾经“不可成药”的靶点终于迎来“克星”。

　　在CodeBreaK100试验中，Sotorasib(AMG-510)治疗的整体缓解率为37.1%，疾病控制率80.6%，中位治疗时间10个月，中位无进展生存期6.8个月。

　　在KRYSTAL-1试验中，Adagrasib(MRTX849)治疗的整体缓解率45%，疾病控制率96%，中位治疗时间8.2个月。

　　EGFR ex20ins:新药打破长期难治"困境"

　　EGFR是非小细胞肺癌最常见的突变型，也是当前靶向药物研究最多的靶标之一。

　　但即便如此，仍有一部分EGFR突变亚型的患者，对于各类现有的EGFR抑制剂均不敏感。EGFR外显子20插入突变(ex20ins)，正是可能导致这一困境的原发突变之一。

　　EGFR ex20ins患者生存期究竟如何?许多大型现实世界统计研究都给出了回答。在一项筛选了62464例晚期非小细胞肺癌患者的统计研究中，ex20ins患者的中位无进展生存期仅有2.86个月，中位总生存期仅有7.45个月，与其它EGFR突变亚型的10.45个月和25.49个月相比，甚至不到三分之一。

　　奥希替尼治疗ex20ins患者的缓解率约为24%，与其它EGFR亚型天差地别。

　　但随着研究重心的倾斜，目前临床上已经有了越来越多的EGFR ex20ins抑制剂临床试验，患者的治疗前景非常光明。

　　Mobocertinib(TAK-788)治疗的整体缓解率为35%，中位治疗时间13.9个月，中位无进展生存期7.3个月。

　　Amivantamab(JNJ-6372)治疗的整体缓解率为40%，中位治疗时间11.1个月，中位无进展生存期8.3个月，中位总生存期22.8个月。

　　Poziotinib治疗的整体缓解率为27.8%，中位缓解持续时间6.5个月。

　　3.49年 vs 2.08年:靶向治疗,改写患者生存期的关键

　　一项针对不同类型癌症患者的统计结果显示，存在驱动基因突变且接受了靶向治疗的患者，中位总生存期为3.49个月;存在驱动基因突变且未接受靶向治疗的患者，中位总生存期为2.38年;不存在驱动基因突变的患者，中位总生存期为2.08年。

　　我们经常将靶向治疗药物称作癌症患者治疗中的“特效药”正是因为此。这一年的期望生存期差距，对于无靶向治疗药物可用的患者来说犹如天堑。而靶向治疗药物所做的事情，就是让“天堑”变“通途”。

　　我们衷心希望每位患者都能找到适合自己的“特效药”，收获“长生”。