2021年抗癌新药4月FDA大事记:肿瘤新疗法为多个难治癌种迎来新药,一场会议全面反思了免疫治疗的批准现状

　　2021年4月，FDA批准了多项新疗法、新方案，针对包括三阴性乳腺癌、胃癌、子宫内膜癌、B细胞淋巴瘤等多类癌症，此外还授予了胆管癌、头颈鳞状细胞癌、恶性脑胶质瘤等癌种的新药以突破性疗法、孤儿药及快速通道等称号。

　　而在4月27~29日期间进行的FDA肿瘤药物咨询委员会(ODAC)公开会议，复审了6项来自免疫检查点抑制剂(PD-1/PD-L1抑制剂)的适应症加速批准。这次会议重新审视了这些曾经获得FDA加速批准的免疫药物适应症，进一步强调了患者的需求在药物批准中的重要性。

　　基因药物汇为大家整理了这份4月FDA大事记，希望能够为癌症患者们指明癌症治疗的前沿方向。

　　新批准抗癌药物

　　结直肠癌及头颈癌新剂量:EGFR抑制剂西妥昔单抗

　　4月8日，FDA批准了西妥昔单抗的新剂量标准500 mg/m^3，每两周通过120分子静脉输注，用于治疗KRAS阴性、EGFR阳性的转移性结直肠癌或头颈鳞状细胞癌患者。

　　此前，西妥昔单抗获批的剂量需每周给药一次;此次获批后，接受治疗的患者将有两周一次的选择方案。

　　三阴性乳腺癌正式批准:ADC药物Trodelvy

　　2020年4月，FDA加速批准了抗体-药物偶联物(ADC)TROP-2抑制剂Sacituzumab Govitecan(Trodelvy)上市，成为了首款能够应用于三阴性乳腺癌治疗的靶向药物。

　　2021年4月7日，基于最新公开的研究数据，FDA将这款药物的批准类型转为正式批准。这款具有开创性的的ADC药物，终于度过了“试用期”，正式“转正”了。

　　根据Ⅰ/Ⅱ期ASCENT试验的结果，接受Trodelvy治疗的患者，整体缓解率为34.3%(独立评审委员会评估结果)，临床获益率为45.4%，中位缓解持续9.1个月。

　　近期公开的Ⅲ期ASCENT验证性试验进一步支持了这一结果。根据已经公开的结果，接受Trodelvy治疗的患者中位无进展生存期为4.8个月，中位总生存期为11.8个月，显著超过了化疗的1.7个月和6.9个月;这意味着，Trodelvy治疗将患者发生疾病恶化的风险降低了57%，死亡的风险降低了49%。

　　尿路上皮癌适应症:ADC药物Trodelvy

　　2021年4月14日，FDA再次加速批准了ADC药物Trodelvy的新适应症，用于治疗曾经接受过铂类化疗及PD-1/PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。

　　TROPHY-U-01试验(IMMU-132-06，NCT03547973)共区分了3个队列。其中，队列1纳入了曾经接受过铂类化疗和免疫检查点抑制剂治疗且疾病发生进展的转移性尿路上皮癌患者。

　　根据最新公开的研究结果，队列1中患者的整体缓解率为27.7%，其中包括了5.4%的完全缓解率和22.3%的部分缓解率;治疗的中位缓解持续时间为7.2个月。患者中位无进展生存期为5.4个月，中位总生存期为10.5个月。

　　胃癌一线治疗新方案:纳武单抗+化疗

　　4月16日，FDA批准纳武单抗与化疗的联合方案，用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管结合部癌及食管癌。

　　该批准基于Ⅲ期CheckMate-649试验的结果，纳武单抗+化疗的方案可使患者疾病恶化或死亡的风险降低32%。根据研究结果，接受纳武单抗一线治疗的PD-L1表达阳性患者，在总生存期方面具有一定的优势(13.8个月 vs 11.6个月)，在PD-L1 CPS≥5的患者中优势更加显著(14.4个月 vs 11.1个月)。

　　子宫内膜癌新药:免疫药物Balstilimab

　　4月22日，FDA加速批准了Balstilimab用于治疗在化疗中或化疗后复发或转移的宫颈癌患者。

　　该批准基于一项Ⅱ期临床试验(NCT03894215)的结果。根据2020年ESMO大会上公开的疗效，使用Balstilimab治疗曾经接受过至少1种前线方案治疗耐药的患者，整体缓解率15%，中位缓解持续时间15.4个月;在PD-L1表达阳性的患者中，整体缓解率为20%。

　　Balstilimab是一款新型全人类单克隆抗体免疫球蛋白G4(IgG4)，为PD-1抑制剂。这款药物的临床试验主要分为两个类型，一类为Balstilimab单药治疗方案的临床试验，一类为Balstilimab与CTLA-4抑制剂Zalifrelimab联合应用的双免疫治疗方案，主要用于复发或转移性宫颈癌的治疗。

　　淋巴瘤新药:ADC药物Zynlonta

　　4月24日，ADC疗法公司宣布，FDA加速批准了其研发的ADC新药loncastuximab tesirine(Zynlonta)上市，用于曾经接受过2线或以上全身方案治疗的复发或难治性大B细胞淋巴瘤成年患者，包括其它来源不明确的弥漫性大B细胞淋巴瘤、源自低度淋巴瘤和高级别淋巴瘤的大B细胞淋巴瘤等。

　　该批准基于关键性的Ⅱ期LOTIS-2研究的结果，该研究纳入的患者均已经接受过3线或更多先的既往治疗。结果显示，接受Zynlonta治疗的整体缓解率为48.3%，其中完全缓解率达到了24.1%。

　　在2020年欧洲血液协会(EHA)年会上公开的数据显示，Zynlonta治疗一线治疗失败的患者整体缓解率为37.9%，治疗最后一线治疗失败的患者整体缓解率也达到了36.9%;中位缓解持续时间为10.25个月。

　　肿瘤新疗法新称号

　　胆管癌新突破性疗法：FGFR抑制剂Futibatinib

　　4月1日，FDA授予FGFR抑制剂Futibatinib(TAS-120)突破性疗法称号，用于治疗经治的FGFR2基因重排及融合突变的局部晚期或转移性胆管癌患者。

　　根据2020年ESMO大会上公开的研究阶段性结果，在最少6个月的随访期内，所有接受Futibatinib治疗的患者的整体客观缓解率达到37.3%，其中完全缓解率1.5%，部分缓解率35.8%。

　　整体来说，所有患者的疾病控制率达到了82.1%，中位缓解持续时间为8.3个月;所有达到临床缓解的患者，从开始接受治疗到能够被判定为临床缓解的时间中位数为2.5个月。

　　所有患者的中位无进展生存期为7.2个月;6个月无进展生存率为61%，6个月总生存率为86%。

　　作为一款全新的FGFR抑制剂，Futibatinib在胆管癌、胃及胃食管交界处癌及各类实体瘤的治疗中均具有非常出色的潜力，其Ⅱ期临床试验正在招募患者。

　　头颈癌加速通道:Eftilagimod alpha

　　4月8日，FDA授予可溶性LAG-3蛋白Eftilagimod alpha快速通道资格，用于一线治疗复发或转移性头颈鳞状细胞癌患者。

　　宫颈癌优先审查:ADC新药Tisotumab vedotin

　　4月9日，FDA授予Tisotumab vedotin(蒂索瘤抑菌素，简称TV)优先审查资格，用于在化疗中或化疗后疾病进展的复发或转移性宫颈癌患者。

　　TV是一种被称作“特洛伊木马”的新药，属于抗体-药物偶联物(ADC)。这款药物的靶标是一类在多种实体瘤中均有表达的组织因子，仿佛传说中的“特洛伊木马”一样，潜入癌细胞，并从内部将其破坏。

　　TV的Ⅰ/Ⅱ期临床试验纳入了一批各类标准疗法都无效的患者，其中27%的膀胱癌患者获益，26.5%的宫颈癌患者肿瘤缩小或停止生长。

　　恶性胶质瘤孤儿药:NK细胞疗法CYNK-001

　　4月13日，FDA授予CYNK-001孤儿药资格，用于治疗恶性神经胶质瘤患者。

　　CYNK-001是一种未经基因修饰的人胚胎造血干细胞源性自然杀伤(NK)细胞疗法。所谓“人胚胎造血干细胞源性”，指这是一种由人胚胎造血干细胞诱导分化而成的细胞制剂，可作为实体瘤、血液瘤以及包括新型冠状病毒COVID-19在内的各类传染病的潜在治疗手段。

　　在正在进行的Ⅰ期临床试验中，CYNK-001将被用于治疗复发的多形性胶质母细胞瘤患者。

　　罕见病孤儿药:p-STAT3抑制剂WP1066

　　4月14日，FDA授予新型p-STAT3抑制剂WP1066孤儿药资格，用于治疗罕见的恶性脑及脊髓、室管膜瘤患者。

　　尿路上皮癌新药:ADC药物Padcev

　　4月20日，FDA宣布授予ADC新药Enfortumab vedotin-ejfv(Padcev)优先审查资格，用于治疗局部晚期的部分局部或转移性尿路上皮癌患者。

　　2019年，Padcev曾获得FDA的加速批准，用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌成年患者，这些患者曾接受过PD-1/PD-L1抑制剂及含铂化疗、局部晚期或微创手术治疗。

　　该加速批准基于EV-201和EV-301试验的结果，其中EV-201试验的结果同时支持将Padcev转为常规批准。

　　V-201试验的结果显示，接受Padcev治疗的患者整体缓解率为52%，其中完全缓解率20%;中位治疗失败时间为6个月，中位无进展生存期为5.8个月。

　　血癌新孤儿药:IRAK4抑制剂CA-4948

　　4月19日，FDA授予新型IRAK4抑制剂CA-4948孤儿药资格，用于治疗急性髓细胞性白血病和骨髓增生异常综合征患者。

　　胃癌突破性新药:FGFR2抑制剂Bemarituzumab

　　4月20日，FDA授予安进公司研发的Bemarituzumab突破性疗法称号，用于联合改良的FOLFOX6方案(mFOLFOX6)，一线治疗FGFR2b阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性胃及胃食管交界处癌患者。

　　根据2021年胃肠道肿瘤专题研讨会上公开的结果，在意向性治疗(ITT)的患者共155例中，Bemarituzumab+mFOLFOX6治疗的患者中位无进展生存期9.5个月，1年无进展生存率52.5%;而使用安慰剂+mFOLFOX6治疗的患者，中位无进展生存期7.4个月，1年无进展生存率33.8%。

　　亚组分析同样支持这一结果。在FGFR2b表达水平更高，即免疫组化(IHC)2+/3+占样本的10%以上的亚组中，Bemarituzumab+mFOLFOX6治疗的患者中位无进展生存期为14.1个月，1年无进展生存率57.0%，显著超过了安慰剂+mFOLFOX6治疗患者的7.3个月和26.4%。联合治疗组患者的中位总生存期尚未达到，而安慰剂组患者的中位总生存期为11.1个月。

　　在FGFR2b表达水平较高，即免疫组化(IHC)2+/3+占样本的5%以上的亚组中，Bemarituzumab+mFOLFOX6治疗的患者中位无进展生存期为10.2个月，1年无进展生存率56.3%，显著超过了安慰剂+mFOLFOX6治疗患者的7.3个月和28.6%。

　　在响应率及持续时间方面，Bemarituzumab+mFOLFOX6治疗的整体缓解率为47%，中位缓解持续12.2个月，显著超过了安慰剂+mFOLFOX6治疗的33%和7.1个月。

　　骨髓瘤再生医学高级疗法:CAR-T疗法ALLO-715

　　4月21日，FDA授予新型CAR-T疗法ALLO-715再生医学高级疗法(RMAT)称号，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者。

　　根据目前已经公开的研究结果，共有19例患者接受了不同数量CAR-T细胞的治疗。这些患者均为经过多项前线方案治疗的患者，中位治疗数量高达5线，共18例患者曾经接受过自体干细胞移植，52.6%的患者属于高风险。

　　在接受了3.2×10^6(3.2亿)CAR-T细胞输注的患者中，整体缓解率达到了60%。

　　儿童白血病优先审查:SH-111

　　4月23日，FDA授予SH-111优先审查资格，用于治疗T细胞白血病小儿患者。

　　黑色素瘤孤儿药:TIL疗法ITIL-168

　　4月27日，FDA授予肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法ITIL-168孤儿药称号，用于治疗Ⅱb~Ⅳ期黑色素瘤患者。

　　尿路上皮癌优先审批:纳武单抗

　　4月30日，FDA授予纳武单抗优先审查资格，同时接受其上市申请，作为辅助治疗方案，用于手术切除的高风险肌肉浸润性尿路上皮癌患者。

　　该授予基于Ⅲ期CheckMate-274试验的结果，接受纳武单抗辅助治疗的患者，术后的中位无病生存期为21.0个月，而接受安慰剂的患者仅为10.9个月。

　　抗癌新药新申请

　　骨髓纤维化新药Pacritinib

　　4月1日，Pacritinib的新药滚动申请已提交FDA审批，用于治疗患有严重血小板减少症的骨髓纤维化患者。

　　中性粒细胞减少症新方案Plinabulin

　　4月1日，纤溶蛋白和粒细胞集落刺激因子的组合Plinabulin+G-CSF向FDA提交新药申请，用于治疗因化疗诱发的中性粒细胞减少症患者。

　　淋巴细胞白血病新药KTE-X19

　　4月2日，Brexucabtagene Autoleucel(KTE-X19)向FDA提交补充生物制剂许可证申请，用于治疗复发或难治性B细胞前体急性淋巴细胞白血病成年患者。

　　ODAC公开会议:那些曾获FDA加速批准的免疫"神药",现在如何了

　　ODAC的三日公开会议共复审了6项加速批准。其中，阿特珠单抗治疗三阴性乳腺癌及尿路上皮癌、派姆单抗治疗尿路上皮癌及肝癌的适应症得到许可，派姆单抗治疗胃癌、纳武单抗治疗肝癌的适应症被否决。

　　→详细报告可见《ODAC三日会议：那些曾获FDA加速批准的免疫“神药”，现在如何了?》

　　综合这6项复审的报告来看，我们可以明显地发现一点——患者的实际需求正在受到越来越多的关注。

　　即使一款药物的疗效并没有非常明显的优势，当患者的治疗需求出现空白的时候，审核机构也会酌情允许它的应用;但当患者已经有了更好的替代选择的时候，一款药物很可能就会不再受到欢迎。

　　有些人会因此而质疑“加速批准”的意义，但实际上，加速批准的策略使得一些真正有效的药物跳过一些耗时更长的步骤，迅速与患者们见面。患者们从中获益，能够更早地使用到新药;药企同样也能够从中获益，更早地将药物投放至市场。

　　而免疫“神药”们的部分适应症受到的质疑与认可同样也提醒了我们，在临床实际应用中既不应该盲目相信、夸大免疫疗法的效果，认为免疫治疗“无所不能”;也不应该过分怀疑，从而拒绝所有没被写入指南的方案。

　　任何一种抗癌方案都有最适合的患者。作为医生真正应该做的事情是，针对患者的实际情况、为患者选择更合适的方案，既不能故步自封，也不能盲信盲从。

　　祝愿每位患者都能找到适合自己的“特效药”，收获“长生”。