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中国肝癌占全球55%！新的一线治疗策略显著延长生存期！

文章作者：全球肿瘤医生网浏览次数：发表时间：2019-10-22 19:22:30

肝癌是目前全球第五大常见恶性肿瘤和癌症相关死亡的第二大原因，尤其在亚洲地区是最致命的癌症之一，有数据显示，原发性肝癌全球每年新发病例85.4万例，中国46.6万，约占全球的55%。

目前一线的全身治疗药物主要是索拉菲尼，但通常只能延长3个月的总生存期，并且有严重的副作用。

2010年，免疫疗法首次在黑色素瘤中大获成功，自此，针对免疫抑制分子PD-1，程序性细胞死亡-配体1（PD-L1），和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）的单克隆抗体相继获批上市，攻破各类实体肿瘤的堡垒，给晚期癌症，包括肝细胞癌患者带来了巨大的生存获益。比如，晚期肝细胞癌的I / II期免疫检查点抑制剂数据显示，一线和二线使用的持久客观反应率约为20％。

虽然使用免疫检查点抑制剂的单药治疗的反应率已远远超过索拉非尼的反应率，但总体来说仍然很低（<20％）。因此，临床中不断探索让患者产生最大响应的策略。比如将免疫检查点抑制剂与其他检查点抑制剂，小分子激酶抑制剂，其他全身治疗和局部治疗相结合的方式。

近日，肝癌患者终于迎来了好消息：罗氏（Roche）宣布，重磅PD-L1抑制剂Tecentriq（atezolizumab，阿特珠单抗）与VEGF抗体Avastin（bevacizumab，贝伐珠单抗）联用，在治疗不可切除的肝细胞癌（HCC）患者的3期临床试验中达到两个共同主要终点。与标准疗法索拉非尼（sorafenib）相比，为患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）带来统计显著且具有临床意义的改善。这一进展是肝癌一线治疗方面的重大突破，也展现了抗血管生成药物与免疫疗法联用的广阔前景。此前，FDA在2018年7月已将Atezolizumab和bevacizumab的组合获得突破性治疗称号，作为晚期或转移性HCC患者的一线治疗药物。

罗氏表示，将迅速向全球各地的监管机构递交监管申请，包括美国FDA、欧洲药品管理局（EMA）和中国国家药品监督管理局（NMPA），为治疗选择有限的肝癌患者带来新的治疗方法。我们期待抗血管生成药物与免疫检查点抑制剂的组合，不但能够为一线治疗肝细胞癌带来突破，还能够造福其它多种实体瘤患者。

除了这一组合，肝癌的其他联合疗法也取得了重大进展。

晚期肝癌的免疫治疗组合策略

德瓦鲁单抗（durvalumab）和替西木单抗（tremelimumab）联合治疗晚期肝癌的I / II期试验显示20％的反应率，并且没有任何严重不良事件。目前正在招募这种组合用于一线治疗的的III期研究（NCT03298451）。

免疫检查点抑制剂与局部治疗（包括消融，放射治疗和经动脉化疗栓塞术（TACE））之间的协同作用也正在研究中。具有低突变负荷和较少新抗原的肿瘤通常具有较低的免疫原性，并且对检查点抑制剂没有/低响应（或初级抗性）。局部治疗和放射疗法会诱导炎症，产生刺激新抗原释放到血流中。因此，预计检查点抑制剂与局部区域治疗的组合将增强对检查点抑制剂的敏感性。

在32名患者的初步研究中，将替西木单抗（tremelimumab）与射频消融或TACE联合使用。多达25%的患者中观察到部分反应。

全球肿瘤医生网医学部将目前免疫检查点抑制剂单一疗法和联合疗法的临床试验列于下表中，供大家参考，想参加的可致电医学部400-666-7998进行初步评估。

表1.免疫检查点抑制剂对HCC的当前临床试验。

免疫细胞治疗

CAR-T

用嵌合抗原受体（CAR）工程化的T细胞获得识别确定的抗原的能力，其允许特定细胞（包括肿瘤细胞）被靶向。基于CAR-T的治疗已成功治疗CD19阳性血液系统恶性肿瘤，这为其在实体瘤中的应用铺平了道路。在HCC中，磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（GPC3）最常用作CAR-T治疗的靶标，在体外和体内均具有显着的抗肿瘤活性。其次，甲胎蛋白（AFP），其在HCC通常过度表达，也被用作靶标，具有强效的抗肿瘤反应。目前至少有10项I / II期临床试验（几乎全部在中国进行），研究CAR-T细胞在晚期HCC中的应用。

NK细胞疗法

NK细胞(natural killer cell，NK)是抗癌功效最强的免疫细胞，它最厉害的地方是，不需要抗原递呈过程，不用别人通风报信，就可以直接、快速将外来异物（病毒细菌感染细胞、癌细胞、衰老细胞等）就地正法。

NK细胞像“分子巡逻队”一样，在血流中到处巡视，一旦发现失去自我标识（称为MHC）的外来细胞或变异细胞，NK细胞的受体立即就发出信号，冲到目标的细胞膜上，也就是说，冲在战斗第一线的肯定是NK细胞。向它释放有毒的颗粒，迅速将靶细胞溶化，在5分钟之内使癌细胞死亡。

而需要大家注意的是，NK细胞作为免疫系统的核心部分，是人体内最有价值的先天性免疫细胞，但在人外周血中数量很少，仅占淋巴细胞的5%-10%，NK细胞占人肝脏肝内淋巴细胞的30-50％。与循环NK细胞相比，肝内NK细胞具有独特的表型特征和功能特性，表现出对肿瘤细胞的更高细胞毒性。在肝癌发生期间，NK细胞比例以及细胞因子（干扰素-γ）产生和细胞毒活性方面的功能均降低。因此，重新激活NK细胞并利用它们攻击肿瘤的疗法包括化学免疫疗法，NK细胞过继移植等前沿研究在国际上广泛开展。目前有7项I / II期临床试验正在研究HCC患者中基于NK细胞的免疫治疗，其中大多数采用过继转移自体或同种异体NK细胞。想参加的病友可以致电全球肿瘤医生网医学部评估是否适合（400-666-7998）

肽疫苗

癌症肽疫苗与CAR-T细胞免疫疗法一样，肝细胞癌研究最多的肽疫苗是GPC3，因为它在高达80％的肝癌（包括早期肿瘤）中过表达，而正常组织中没有，是非常特异性的靶点。此外，它的表达与预后不良相关。

对33例晚期HCC患者进行GPC3肽疫苗的初步I期研究表明，该疫苗耐受性良好，1例患者部分缓解（3％），19例患者在2个月时病情稳定（58％）。90％的患者用特定GPC3疫苗诱导后出现细胞毒性T淋巴细胞应答，与总体存活相关。目前正在进一步探索GPC3肽疫苗与其他疗法的组合使用。

给肝癌病友的话

我们已经进入肝细胞癌治疗的新时代，其中基于免疫检查点抑制剂的策略将很快成为基础，既可作为单一疗法，也可与其他检查点抑制剂和激酶抑制剂联合使用，此外，新型免疫疗法研发也给晚期患者带来了更多的希望和治疗选择，由于临床试验太多，文中无法一一介绍，如果病友们想详细了解上述免疫治疗的临床试验，可以直接致电医学部获取及初步评估。

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