HRD基因检测,这部分患者只检测BRCA基因已经不够了,HRD检测是更加全面的检测方案

　　我们都知道，在一款新药获批的同时，FDA经常会同步批准一些伴随诊断手段，作为一种官方推荐的检测方案，更好地判断一名患者是否能够从这种新治疗方案当中获益。

　　奥拉帕利(Olaparib，Lynparza)是一款具有开创性意义的药物。从最开始的BRCA1/2突变，到现在的同源重组修复缺陷(HRD)，自上市至今，奥拉帕利的适应症经历了多次显著的扩展，有力地扭转了卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌等多类患者的生存困境。

　　而FDA也已经为它专门批准了多种伴随诊断方案，逐渐完善着这款药物的适用范围。2020年获批的三种伴随诊断手段都在告诉我们，对于想要使用奥拉帕利的患者来说，仅仅检测BRCA已经不够了!

　　FDA:使用PARP抑制剂前,推荐选择这些检测方案

　　2018年12月，奥拉帕利的卵巢癌一线维持治疗适应症获批时，FDA同时批准了BRAC Analysis CDx作为伴随诊断方案，用于鉴定患者的BRCA突变状态。

　　2020年5月，FDA批准了myChoice CDx作为奥拉帕利的卵巢癌适应症伴随诊断方案，用以检测患者的HRD状态。

　　同月，FDA再次批准了FoundationOne CDx和BRAC Analysis CDx作为奥拉帕利的前列腺癌适应症伴随诊断方案，用以检测存在同源重组修复(HRR)相关基因突变。

　　其中，FoundationOne CDx的324个基因中包含14个HRR相关的基因。这意味着，仅仅检测BRCA1/2突变，远不能完整地评估患者的HRD状态。

　　2020年11月，FDA批准了FoundationOne CDx作为奥拉帕利的前列腺癌适应症伴随诊断方案，用以检测存在有害的或疑似有害的胚系及体系HRR相关基因突变。

　　HRD检测:比BRCA更加全面的检测方案

　　看过这些FDA批准的伴随诊断项目，相信许多患者都产生了一些疑问：什么是HRD检测?HRD检测和BRCA检测有什么关系?为什么原本应当检测BRCA基因的患者，可以转而使用HRD检测?

　　事实上，BRCA突变只是多种可能导致HRD的原因之一，其它HRR相关基因突变同样可能导致这一结果。以HRD最高发的癌种之一卵巢癌为例，根据现有统计学结果，存在HRD的患者在所有卵巢癌患者中约占53%，其中仅有约20%的患者属于BRCA突变。

　　换句话说，进行HRD检测可以使PARP抑制剂敏感人群从占20%左右的BRCA突变人群扩大到占50%左右的同源重组缺陷阳性人群。

　　标准的HRD检测包括BRCA1/2突变状态和基因组不稳定性状态的评分(GIS，或称HRD评分)，是一种比单纯BRCA检测更能有效评估患者对PARP抑制剂敏感程度的检测方案。

　　PARP抑制剂治疗HRD阳性患者,疗效同样确切

　　PARP抑制剂一直是靶向治疗药物中比较特殊的一种。它们从最初问世开始就用于治疗BRCA突变的患者，通过抑制一条与PARP相关的通路，来使因发生了BRCA突变而导致BRCA相关通路异常的癌细胞死亡。

　　随着研究的深入，研究者们发现，PARP抑制剂在各类因HRR相关基因突变而导致的HRD阳性疾病的治疗中同样具有非常出色的效果。目前，这些研究主要集中在几个HRD的“重灾区”，包括卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌等。

　　根据PAOLA-1试验和PRIMA试验的结果，HRD检测结果与卵巢癌患者接受PARP抑制剂一线维持治疗的疗效有显著的关系。HRD阳性的患者，接受一线维持治疗的无进展生存期，显著长于HRD阴性的患者。

　　同样的结果也出现在尼拉帕利的临床试验中。在携带BRCA基因突变的患者中，尼拉帕利治疗的整体缓解率为29%;在不携带BRCA突变、但HRD阳性的患者中，尼拉帕利的整体缓解率为15%;在不携带BRCA突变、同时也不存在HRD状态的患者中，尼拉帕利的整体缓解率仅为3%。

　　这些研究结果均证实，即使不存在BRCA突变，HRD阳性的患者仍然可以从PARP抑制剂的治疗中获益显著。

　　不论初治或复发,均可从HRD检测中获益

　　随着越来越多的研究结果出炉，专家们对于PARP抑制剂治疗各类HRD阳性癌症的重要性已经给予了充分的重视。

　　以HRD最高发的癌症之一卵巢癌为例，根据多项权威指南推荐，BRCA突变是卵巢癌初治患者必须检测的生物标志物之一;部分指南(中国专家共识)也推荐患者在条件允许的情况下评估HRD的状态。

　　不仅是初治患者，各类经过既往治疗后复发的卵巢癌患者同样可以从上述几种PARP抑制剂生物标志物检测当中获益。如果患者既往接受过检测，通常情况下不推荐检测同类项目;但如果患者既往接受的是BRCA检测，且结果为阴性，也可以考虑进行HRD检测，进一步进行评估。

　　根据Study19、NOVA、ARIEL3等多项研究的结果，铂敏感复发卵巢癌患者可以从各类PARP抑制剂(包括奥拉帕利、尼拉帕利、鲁卡帕利等)的治疗当中获益，患者的无进展生存期明显更长。

　　而既往未进行过BRCA1/2或HRD检测且铂耐药复发的卵巢癌患者，若考虑PARP抑制剂单药作为后线治疗，仅需接受胚系和(或)肿瘤BRCA1/2检测。

　　同样，Study42、ARIEL-2、QUADRA、CLIO等多项研究也已经证实，PARP抑制剂末线治疗也可使患者生存期获益。

　　当HRD检测不可及,还有一根"救命稻草"

　　HRR检测是一种针对同源重组修复(HRR)相关基因的检测，其中包含BRCA1/2的检测。如果说BRCA基因突变是导致HRD的一部分原因，那么HRR检测中包含的检测项目显然能够更全面地覆盖HRD的各种成因。

　　专家指出，当出于某些原因导致HRD检测不可及时，也同样可以考虑进行HRR检测，以判断患者同源重组修复通路其他基因是否存在有害突变，同时也可以预测患者接受铂类化疗的敏感程度。

　　哪些患者更适合做HRD检测

　　从目前市面上的产品来说，基础的BRCA检测是最多的，HRD和HRR检测比较少。也因此，相当一部分患者会陷入“已经做过了BRCA检测，究竟要不要再做一次HRD检测”，或“HRD检测比较贵，该不该多花一份钱”的纠结之中。

　　患者究竟需不需要进行更多或更复杂的检测?一次检测的价格并不便宜，这些额外花出去的钱真的值吗?

　　对此，小汇给各位患者的建议是，大家应该根据患者的癌症类型、分期、预计选择的治疗方案，结合相关临床试验中得到的结果，并综合考虑自身经济承受能力来进行选择。

　　如果希望得到更多或更加详细的帮助，大家可以咨询全球肿瘤医生网医学部(400-666-7998)，在专业医学顾问的指导下进行选择。

　　目前，几款已经获批上市的PARP抑制剂的适应症主要集中于乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌这几个癌种，换句话说，这几个癌种的患者存在BRCA突变或HRD的概率比较大，接受HRD检测，发现存在HRD阳性、或者得到一些有价值的指导信息的可能性也会大一些。

　　01、乳腺癌

　　BRCA的全称是乳腺癌易感基因，对于乳腺癌的意义当然也是非同寻常。除了预测发病风险、指导精准治疗，BRCA及HRD检测对于乳腺癌治疗方案的选择以及最终疗效的评估也有非常重要的指导意义。

　　TNT研究结果显示，在发生了BRCA1/2体细胞突变的患者中，卡铂的响应率为68.0%，而在BRCA1/2突变阴性的患者中，卡铂的响应率仅有28.1%。

　　另一项TBCRC30研究则是针对不同HRD状态的患者使用铂类和紫杉醇类化疗的响应率。尽管研究样本较少、结果仅能作为参考，但我们还是可以从中看出一些趋势：HRD阳性的患者使用顺铂和紫杉醇类化疗的响应率相似;HRD阴性的患者对紫杉醇的响应率高于铂类药物，且高于HRD阳性患者的响应率。

　　总得来说，如果晚期乳腺癌患者希望更精确地评估化疗等治疗方案的效果、并在综合考虑过经济因素之后仍然认为这部分额外花销是值得的话，可以考虑进一步地选择HRD检测。

　　02、卵巢癌

　　包括奥拉帕利在内的多款PARP抑制剂，都是非常重要的卵巢癌治疗药物，其应用贯穿了患者的一线维持治疗至后线、末线治疗，因此患者接受BRCA检测的获益非常明确。

　　而越来越多针对HRD阳性患者的试验也证实，多款PARP抑制剂对于HRD阳性患者同样具有比较显著的治疗效果，因此各位患者可以参考指南推荐或专家共识，结合自身的治疗意愿来进行选择。

　　03、前列腺癌

　　HRD阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌同样是奥拉帕利的重要适应症，目前已经获得了FDA的批准。能够获批用于前列腺癌的药物不多，如果患者有意尝试奥拉帕利治疗，可能需要在医生的指导下选择HRD检测。

　　04、胰腺癌

　　2019年底FDA批准了奥拉帕利的BRCA1/2突变阳性转移性胰腺癌一线治疗适应症，与对照组相比，奥拉帕利治疗能使患者的响应率提升近一倍、缓解持续时间提升接近6倍之多。

　　目前，一项Ⅱ期临床试验(NIRA-PANC)正在验证尼拉帕利单药治疗HRD阳性的不可切除或转移性胰腺癌患者的效果。