胰腺癌为什么难治,胰腺癌新药、胰腺癌靶向药物和胰腺癌免疫治疗药物研究进展盘点

　　全球胰腺癌总体发病率和死亡率逐年攀升。作为「癌中之王」，现阶段胰腺癌患者的5年生存率约为10%，80%～85%的患者为不可切除的或转移性肿瘤。即使对于可手术切除的胰腺癌，术后5年生存率仅为20%。胰腺癌为什么这么难治，甚至到了谈之色变的地步?主要归因于几个方面。

　　胰腺癌难治的5大因素

　　1、发病隐匿,缺乏特异的临床表现

　　可以有如新发糖尿病，近期容易腹胀、腹泻等消化不良，不明原因的消瘦，腹痛或腰背部酸痛等非特异表现，因此常常作为内分泌疾病、椎间盘突出、胃病等治疗而延误病情。

　　2、不容易早期发现

　　目前缺乏有效的特异胰腺癌早期筛查手段，B超对于胰腺癌诊断价值相当有限，对于小于2cm的胰腺肿块，其敏感性低于30%。CT、超声内镜尽管能相对较早发现，但因为设备及内镜医师都要求较高，地方医院往往很难达到相应的要求。

　　3、容易早期发生转移

　　在所有发现的胰腺癌当中，只有10%左右的患者是有机会手术的，大多数人一旦诊断，往往已是局部晚期或已发生远处转移。对于非手术患者其中位生存期只有7-9个月。即便对于能获得根治手术机会的患者，其中也只有20-30%患者能活过5年。

　　4、肿瘤的微环境特殊,药物很难进去

　　胰腺癌的微环境非常奇特，最大的特点就是“裹得严实”：各种各样的微环境细胞及它们分泌的各种成分，包括大量透明质酸(玻尿酸)，形成了“间质”，就像一个强大的保护罩，把肿瘤细胞包裹在中间。

　　大家可能想象不到，一个胰腺癌肿瘤里，只有10%-20%是真正的肿瘤细胞，剩下的80%-90%都属于间质成分，它们都是癌细胞的帮凶。

　　再好的药，碰不到癌细胞，也就无法发挥效果。胰腺癌周围的层层保护，不仅让药进不去，甚至连免疫细胞也进不去。这导致无论化疗，还是最近的PD-1免疫疗法，对胰腺癌效果都不好。

　　5、缺乏靶向药物

　　胰腺癌中最常见的是KRAS基因突变，80%以上患者都携带这个突变。KRAS是最常见的致癌基因，没有之一。无数研究都表明，只要能抑制胰腺癌细胞的突变KRAS活性，就能有效控制肿瘤生长，杀死癌细胞。

　　但问题是，经过几十年的研究，针对KRAS的靶向药还没有被成功开发出来。

　　除了胰腺癌，肺癌、结直肠癌、卵巢癌、胆管癌里也都有一部分是KRAS突变导致的，由于缺乏好药，这类患者整体治疗效果都不太好，近年来经过科学家们的不断研究，终于在胰腺癌方面取得了新的进展。

　　胰腺癌最新靶向免疫治疗进展盘点

　　1、KRAS突变:一剂猛药!AMG510治疗晚期胰腺癌曙光乍现

　　KRAS突变是最致命的癌症生长和发展的初始驱动遗传因子之一。表现出这种突变的患者通常预后较差，并且对护理标准治疗的抵抗力很差。据统计，KRAS基因突变出现在近：90%的胰腺癌中，30-40%的结肠癌中，15-20%的肺癌中(大多为非小细胞肺癌)。

　　近期，研究发现，KRAS G12C是一种特定的亚突变，是非小细胞肺癌腺癌中最常见的个体KRAS突变，占14%，大肠腺癌占5%，胰腺癌占2%。

　　FDA批准AMG 510孤儿药物指定用于KRASG12C阳性非小细胞肺癌和结肠直肠癌，在肺癌中20%的KRAS存在G12C突变，AMG510打开了历史性的缺口，也让我们看到了攻破胰腺癌的希望。

　　除了安进公司的AMG 510外，一种称为羟氯喹的自噬抑制剂和一种阻断MAPK途径中蛋白质的药物trametinib(曲美替尼 Mekinist)一起治疗可以减缓在移植了KRAS- 突变的人胰腺肿瘤的小鼠中肿瘤生长并延长存活时间。

　　用曲美替尼和羟氯喹治疗移植了胰腺肿瘤的小鼠，结果显示肿瘤一致消退。

　　这种联合疗法的效果在一位晚期胰腺癌患者身上同样得到了证实，这位患者在手术后，接受了几次化疗，但不幸的是癌症复发并转移了，目前已经没有很好的治疗方案，

　　Hydroxychloroquine(羟氯喹)和trametinib(曲美替尼)分别被美国食品和药物管理局批准用于治疗疟疾和黑色素瘤。

　　这名患者接受了 trametinib和hydroxychloroquine治疗，令患者和医生震惊的是，奇迹出现了，2个月内，患者的胰腺癌标志物CA 19-9的血液水平下降了95%。4个月后，他体内的癌症数量减少了50%。对于胰腺癌来说，这是一个非常了不起的反应!

　　用曲美替尼加羟氯喹(T / HCQ)治疗胰腺癌患者导致肿瘤标志物癌抗原19-9(CA19-9)和总体肿瘤负荷减少。

　　2、PARP抑制剂:胰腺癌维持治疗的新选择

　　PARP抑制剂是一种靶向聚ADP核糖聚合酶的癌症疗法。PARP酶参与许多DNA修复过程，特别是与具有致病性BRCA突变的肿瘤与同源重组的缺陷相关。

　　根据2019年AACR年会上发表的正在进行的II期临床试验的中期分析，聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂rucaparib(鲁卡替尼)有望作为晚期，铂敏感，BRCA或PALB2突变的胰腺癌的维持治疗方法。据估计，5-8%的胰腺癌患者BRCA1、BRCA2或PALB2存在致病性突变。

　　在42例晚期胰腺癌患者中，存在胚系或体细胞BRCA1、BRCA2或PALB2突变，接受了至少4个月的含铂化疗后病情没有进展，然后接受鲁卡替尼维持治疗。

　　在中期分析的结果显示：

　　　　1)mPFS为278天(9.3月);

　　　　2)所有患者ORR为37.8%;

　　　　3)可评估患者的ORR为41.1%;

　　　　4)8周时的DCR为89.5%。

　　3、BRAC突变:POLO研究-开启晚期胰腺癌治疗新纪元

　　全球著名的POLO研究开创了胰腺癌精准诊疗新时代，做到了两个第一：

　　一是开创了胰腺癌分子标志物指导下的临床试验研究方式;

　　二是开创了胰腺癌维持治疗的Ⅲ期临床研究时代，POLO研究推动了胰腺癌基因检测的发展，NCCN2019指南推荐进行检测。

　　结果显示：奥拉帕利相比安慰剂显著延长了患者的无进展生存期(7.4 vs 3.8个月)，使疾病进展和死亡风险降低了47%。其中：1年无进展生存率显著高于安慰剂组(34% vs 15%)，2年无进展生存率显著高于安慰剂组(22.1% vs 9.6%)，另外，奥拉帕尼组的客观缓解率(ORR)为23.1%，而安慰剂组仅为11.5%，其中两名接受奥拉帕尼治疗的患者完全缓解。奥拉帕尼组的平均反应持续时间为24.9个月，而安慰剂组仅为3.7个月。

　　2019年12月17日，美国食品和药物管理局(FDA)肿瘤药物顾问委员会(ODAC)举办听证会，基于POLO试验结果，以7票对5票的投票结果，建议批准靶向抗癌药Lynparza(中文品牌名：利普卓，通用名：olaparib，奥拉帕利)，作为一线维持单药疗法，治疗接受一线铂类化疗至少16周后病情无进展、携带生殖系BRCA突变(gBRCAm)的转移性胰腺癌患者!

　　4、NTRK:总缓解率43%!广谱抗癌药为胃肠道肿瘤患者带来长效缓解

　　在2020年1月23日~1月25日，美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会(ASCO-GI)的一项最新数据显示，针对具有特定突变靶点-NTRK融合的传奇抗癌药Vitrakvi(larotrectinib)可以很好地抵抗多种携带突变的胃肠道(GI)癌症，包括臭名昭著的胰腺癌。

　　研究中的14名患者试验结果显示：消化道肿瘤亚组的总缓解率为43%，其中1名胰腺癌患者有部分反应，另1名病情稳定。

　　然而，这款药物并不是针对所有胰腺癌患者都有效，而是需要存在特定的NTRK融合才可以。

　　而存在这种融合的患者概率是比较小的，据统计，大概只有6%的胰腺癌患者存在NTRK融合。因此，大家如果想接受拉罗替尼的治疗，一定要先进行基因检测看看是否存在NTRK融合，做过基因检测的病友，也可以将报告发给全球肿瘤医生网医学部进行解读。

　　最后告诉大家一个好消息，拉罗替尼目前已上市，但价格非常昂贵，成人每年的费用为393,600美元(近260万人民币)，目前国内已经正式开展临床试验，想申请的患者可以请将基因检测报告，诊断报告电子版或拍照发送至doctor.huang@globecancer.com,邮件中留下联系方式，医学部收到报告分析完毕后一个工作日内电话联系，或直接致电全球肿瘤医生网医学部400-666-7998进行评估。

　　除了上述研究，还有众多有望延长晚期胰腺癌生存期的药物组合疗法也取得了突破性进展，如Nab-PTX 联合 S-1，白蛋白紫杉醇联合吉西他滨(AG)和FOLFIRINOX序贯治疗转移性胰腺癌，以及胰腺癌疫苗Gvax联合免疫检查点抑制剂等。

　　众多新药在研究，大家一定要坚定信念，积极治疗，争取早日战胜癌症!