非小细胞肺癌新药,非小细胞肺癌EGFR抑制剂,EGFR难治亚型EGFR20外显子插入突变即将迎来新药

　　EGFR是非小细胞肺癌最常见的突变型，也是当前靶向药物研究最多的靶标之一。奥希替尼开创了EGFR突变型非小细胞肺癌治疗的一个全新时代，因此，针对EGFR目前最重要的研究方向包括(但不仅限于)以下三个：奥希替尼，奥希替尼耐药，和奥希替尼原发耐药。

　　奥希替尼的超高地位很好理解，这款药物自2015年问世以来就一直以一种蓬勃的势头发展着。先是“击破”第一代药物耐药，后升至一线方案，奥希替尼的适应症非常广泛;再加上未来也可能会取得突破的辅助治疗和新辅助治疗领域，奥希替尼的应用只会更加广泛。

　　但即便如此，“奥希替尼原发不敏感”仍然是困扰着一部分EGFR突变患者的难题。EGFR外显子20插入突变(ex20ins)，正是可能导致这一困境的原发突变之一。

　　常见突变中的罕见亚型,短生存期"魔咒"难以打破

　　2021年世界肺癌大会(WCLC)上曾经公开了一项回顾性分析结果，对比了常见的EGFR突变(cEGFR)患者与EGFR ex20ins患者在现实世界条件下接受包括EGFR抑制剂在内的各项标准治疗的疗效。

　　研究共筛选了62464例晚期非小细胞肺癌患者，最终得到2833例cEGFR患者，181例EGFR ex20ins患者;整体来说，ex20ins在EGFR突变患者中占比约6%。

　　不论治疗方案，中位随访34个月的结果显示，ex20ins患者的死亡风险比cEGFR患者高出了75%。

　　总生存期方面，ex20ins患者的中位总生存期为16.23个月，而cEGFR患者为25.49个月;ex20ins患者的5年生存率预估为8%，显著低于cEGFR患者的19%。

　　即使是EGFR抑制剂，对于ex20ins患者的疗效也不能令人满意。中位随访20.6个月，结果显示接受EGFR抑制剂治疗的ex20ins患者(共76例)，发生疾病进展或死亡的风险足足比cEGFR患者(共2749例)高出了170%!

　　在现实世界治疗条件下，这部分ex20ins患者的中位无进展生存期为2.86个月，中位总生存期为7.46个月;而cEGFR患者的中位无进展生存期为10.45个月，中位总生存期为25.49个月。

　　这项统计结果与一项2020年8月公开的，基于培美曲塞的EGFR ex20ins非小细胞肺癌患者生存情况真实世界研究的结果是一致的。多项研究已经证实，EGFR ex20ins患者的治疗水平远远落后于常见型患者，治疗需求远未能得到满足。

　　"武器库"持续扩充,罕见突变亚型成为新药研发重点

　　作为EGFR抑制剂研发的重点方向之一，EGFR ex20ins抑制剂的研究一直非常多，进展迅速。一些发展较快的药物，已经离上市非常近了。

　　01、Mobocertinib:缓解率最高43%,已获突破性指定

　　根据2021年WCLC上公开的Ⅰ/Ⅱ期EXCLAIM试验(NCT02716116)扩展队列的研究结果，新药Mobocertinib(TAK-788)治疗EGFR ex20ins患者取得了显著的疗效。

　　研究共纳入了96例患者，其中49%的患者曾接受过超过2线全身方案治疗。结果显示，在所有用药剂量的亚组中，中位治疗6.5个月时，患者的整体缓解率为23%;中位缓解持续时间尚未达到，中位无进展生存期为7.3个月。

　　而在曾接受过铂类化疗的患者中，整体缓解率为26%;中位无进展生存期7.3个月，12个月无进展生存率33%。

　　同时，我们也查阅了2020年研究者公开的研究结果，发现在80~160 mg亚组中Mobocertinib都展现出了不错的疗效。其中，在160 mg亚组中，患者的整体缓解率为43%，疾病控制率86%;中位缓解持续时间达到13.9个月，中位无进展生存期7.3个月。

　　2020年4月28日，FDA授予Mobocertinib(TAK-788)突破性治疗指定，用于EGFR ex20ins突变型非小细胞肺癌的治疗。这款新药的疗效，对于这部分难治患者来说，是一份全新的希望。

　　目前，这款药物的中国中心临床试验正在招募患者，有需求的患者可以联系全球肿瘤医生网医学部了解招募详情或进行申请。

　　02、JNJ-6372:缓解率36%,有望在短期内上市

　　Amivantamab(JNJ-6372，JNJ-61186372)同样是一款靶向EGFR ex20ins的新药，于2020年3月获得了FDA突破性指定，10月在中国进入了突破性治疗药物的批准程序;12月，这款药物已经向FDA提交了申请，预计将于今年(2021年)上半年内得到批复。

　　在2021年WCLC上，研究者公开了来自CHRYSALIS研究(NCT02609776)的EGFR ex20ins队列的最新结果。该队列中共81例患者，其中49%的患者为亚洲人。

　　结果显示，中位随访6.5个月，所有患者的整体缓解率为36%，均为部分缓解，临床获益率73%;中位缓解持续6.8个月，中位无进展生存期8.3个月，中位总生存期22.8个月。

　　两款药物的疗效数据均显著超过了统计分析中使用当前治疗方案的疗效，均有望为EGFR ex20ins患者带来治疗突破。与Mobocertinib相比，Amivantamab距离上市显然更近一步。

　　03、Poziotinib:展现出初步疗效,缓解率27.8%

　　根据2021年ESMO TAT虚拟大会上公开的Ⅱ期ZENITH20试验(NCT03318939)的结果，Poziotinib同样是一款非常具有潜力的EGFR ex20ins抑制剂。

　　研究共纳入79例患者，中位随访9.2个月，患者的整体缓解率为27.8%，疾病控制率达到了86.1%。

　　该试验的队列3主要观察Poziotinib二线治疗经治的EGFR ex20ins突变患者的疗效，结果显示，Poziotinib治疗的中位缓解持续时间为6.5个月，91%的患者在接受治疗后肿瘤体积缩小。

　　国内新药研发同样成果丰硕,临床试验正在招募中

　　除了这三款“外国药”，我国自主研发的新药也取得了一定的进展。如我国药企自主研发、用于治疗EGFR ex20in突变型患者的人源化EGFR单克隆抗体创新药物JMT-101。

　　JMT-101属于进行了相关结构优化的第二代抗体药物，对糖基化末端进行了相关修饰，相比目前已获批的西妥昔单抗等，药物亲和力提高了近6倍，抗肿瘤活性明显提升。

　　目前，这款药物在结直肠癌的治疗中已经取得了比较理想的试验数据，根据2020年ASCO上公布的数据，接受JMT101联合联合mFOLFOX6治疗的患者，客观缓解率达到57.1%，疾病控制率更是达到了100%。

　　近期，JMT-101治疗多种实体瘤的Ⅰ期临床试验已经陆续开始。其中，治疗非小细胞肺癌的Ⅰb期试验正在招募患者。存在EGFR 20号外显子插入突变(包括重复突变)的ⅢB或Ⅳ期非小细胞肺癌患者 ，在经过初治或一线治疗失败后，可以尝试这款新药的治疗。

　　包括JMT-101在内，多款EGFR ex20ins抑制剂的临床试验正在招募患者。有需求的患者可以咨询全球肿瘤医生网医学部(400-666-7998)，在专业医学顾问的指导下进行申请。