肺癌不化疗,非小细胞肺癌免疫治疗最新进展纵览

　　非小细胞肺癌免疫联合治疗

　　靶向治疗和免疫治疗是癌症精准治疗最重要的两个支柱，而这两类治疗手段，在肺癌领域的发展都比较成熟。

　　各类指南都推荐晚期非小细胞肺癌患者接受基因检测，首先筛选多种常见驱动基因，以评估是否能接受靶向药物的治疗。但仍有相当一部分患者驱动基因阴性，与靶向药物“擦肩而过”。

　　免疫治疗是另一类受到指南认可的精准治疗选择。在最新更新的NCCN非小细胞肺癌指南中，多种免疫治疗方案成为了无驱动基因突变的非小细胞肺癌患者一线治疗选择。

　　与此同时，免疫治疗也是目前癌症精准医疗发展最为迅速的领域之一。基因药物汇为大家总结了目前最具影响力的多项一线免疫联合疗法临床试验，带大家共同了解肺癌最前沿的研究进展，与未来的发展方向。

　　01、ONO-4538-52试验:纳武单抗与化疗的多药组合

　　目前，对于PD-L1表达水平≥50%，以及PD-L1表达水平在1%~49%之间的非小细胞肺癌患者，纳武单抗联合治疗方案已经成为了NCCN指南中的一线推荐方案，但并非首选推荐方案。

　　ONO-4538-52试验与阿特珠单抗的IMpower150试验有一些相似之处，均基于卡铂/紫杉醇/贝伐单抗的框架，并在研究组中添加了免疫检查点抑制剂纳武单抗(IMpower150试验分析的是阿特珠单抗)以评估其疗效。

　　根据ONO-4538-52试验的结果，接受纳武单抗+卡铂+紫杉醇+贝伐单抗治疗的患者，中位无进展生存期为12.1个月，整体缓解率61.5%;而接受安慰剂+卡铂+紫杉醇+贝伐单抗治疗的患者，中位无进展生存期8.1个月，整体缓解率50.5%。

　　两组患者的总生存期数据尚不成熟，但纳武单抗联合治疗组已经展现出了一些优势，达到了25.4个月，超过了安慰剂组的24.7个月。

　　02、WJOG @BE试验:阿特珠单抗与贝伐单抗的联合用药选择

　　WJOG @BE试验是一项来自日本的Ⅱ期试验，为单臂试验(不设置对照组)，主要用于评估阿特珠单抗和贝伐单抗的联合方案治疗PD-L1表达水平较高(≥50%)的患者的疗效。

　　该研究主要观察患者对于联合治疗方案的响应率，而结果令人振奋，接受联合疗法治疗的患者整体缓解率达到了64%，此外还有28%的患者保持疾病稳定，即疾病缓解率高达92%。

　　患者的缓解持续也非常可观，中位无进展生存期为15.9个月，中位缓解持续时间为10.9个月。研究者指出，患者的1年无进展生存率为55%，1年总生存率为70.6%，非常令人振奋。

　　目前，阿特珠单抗的单药治疗方案已经被写入了NCCN指南，作为PD-L1表达水平≥50%的患者的一线治疗首选方案之一。

　　免疫+抗血管,有望改变临床实践

　　抗血管生成类药物，即包括贝伐单抗、雷莫芦单抗、安罗替尼等在内的一类VEGF/VEGFR抑制剂，在各类癌症的治疗当中正在发挥着非常独特的作用。

　　单独应用时，这类药物很难表现出非常出色的效果，但在与其它类型的药物，如化疗药物、其它靶向治疗药物及免疫治疗药物等联合应用时，抗血管生成类药物的加入却能够使整体疗效取得一个非常显著的提升。

　　包括非小细胞肺癌在内，越来越多的癌种都迎来了与抗血管生成类药物相关的联合用药方案。专家指出，如果期望得到比较高的响应率，可以考虑此类联合用药方案。包含抗血管生成类药物在内的联合用药方案的缓解率，通常能够超过单药方案。

　　WJOG @BE试验的成功，就是这一治疗方案非常好的范例。

　　03、EMPOWER-LUNG 1试验:西米普利单抗联合化疗

　　西米普利单抗是一款PD-1抑制剂，问世较晚，于2018年获得FDA批准的首个适应症。在非小细胞肺癌的治疗中，西米普利单抗单药治疗取得了超越化疗的效果。

　　EMPOWER-LUNG 1试验中纳入了710例未接受过免疫治疗的，EGFR、ALK、ROS1驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌初治患者。

　　结果显示，接受西米普利单抗治疗的患者，中位无进展生存期为8.2个月，超过了接受双铂类化疗的患者的5.7个月;接受化疗的患者，中位总生存期为14.2个月，而接受西米普利单抗治疗的患者中仍有超过50%存活，尚未达到总生存期数据。

　　而在缓解率方面，西米普利单抗也全面超过了化疗方案治疗的患者。且患者对西米普利单抗治疗的响应率，也与患者自身PD-L1的表达水平有着密切的关系。表达水平更高的患者，对于西米普利单抗治疗的响应率也越高。

　　肺鳞癌与免疫治疗

　　肺鳞癌，又称肺鳞状上皮细胞癌，是肺癌最常见的类型，约占原发性肺癌的40%~51%。在EMPOWER-LUNG 1试验所纳入的患者中，肺鳞癌患者约占45%，这部分患者获得的临床益处更加显著。

　　在所有的肺癌当中，肺鳞癌属于一种对免疫治疗更加敏感的亚型。越来越多的研究结果已经证实了这一结论，不论患者使用的是PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂，或哪一款药物，试验结果都表现出了类似的倾向。

　　当然，越来越多的临床试验也同时证明了一点，尽管在化疗后应用免疫检查点抑制剂同样能够获益，但越早使用免疫治疗，患者可能获得的疗效也越好。

　　04、CHECKMATE 227试验:双免疫"黄金搭档"O+Y

　　2020年的NCCN指南中正式将双免疫组合纳武单抗和伊匹木单抗(“O+Y”)写入非小细胞肺癌的一线治疗推荐，认可了双免疫联合方案在一部分患者当中的出色疗效。关于O+Y方案，大家可以参考《双免疫O+Y组合写入最新NCCN肺癌指南!从靶向到免疫，癌症精准治疗时代到来!》。

　　根据CHECKMATE 227试验最新更新的3年研究数据，不论患者PD-L1表达水平如何(≥1%或<1%)，都可以从O+Y的双免疫联合方案中获益。

　　目前，O+Y获批的适应症主要为PD-L1表达水平≥1%的非小细胞肺癌患者，研究者指出，指南同样建议将PD-L1表达水平<1%的患者纳入适应症范围，为这部分患者提供更优的选择。

　　05、CHECKMATE 9LA试验:O+Y联合2个周期化疗的尝试

　　专家指出，通常情况下，医生和研究者倾向于根据诊疗标准为患者制定4~6个周期的化疗计划。但在CHECKMATE 9LA试验中，研究者对比了O+Y+2个周期化疗和单独接受4个周期化疗的疗效。在这项研究中，O+Y的组合将替代一部分化疗，发挥效果。

　　根据研究者公开的中期分析结果，接受O+Y+2个周期化疗的患者，中位总生存期为14.1个月，超过了接受4个周期化疗患者的10.7个月。不论患者PD-L1表达水平如何，都能从治疗中获益。

　　研究者指出，这一方案最初因过于复杂而受到了一些批评，但根据已经得到的疗效，免疫与化疗的序贯方案也不失为一种可行的参考。

　　一线免疫治疗,真正发挥免疫治疗潜力的选择

　　免疫治疗应该什么时间用?这是一个困扰着许多患者的难题。自今年新版的医保目录开始施行之后，相信免疫治疗将被纳入越来越多的肺癌患者的选择当中。

　　1、驱动基因阳性的患者

　　根据各类指南所给出的标准，晚期非小细胞肺癌患者在选择治疗方案时，首先应该评估除KRAS以外的驱动基因突变。存在EGFR、ALK、ROS1以及MET等驱动基因的非小细胞肺癌患者，首先应当考虑靶向治疗。不论患者的PD-L1表达水平多高，免疫治疗都应该作为现有靶向药物治疗失败后的后线方案选择。

　　2、驱动基因阴性、PD-L1表达水平高的患者

　　而各类驱动基因阴性的患者，若PD-L1表达水平比较高、接受免疫治疗的期望获益比较高，那么自然应当将免疫治疗放在一线治疗的位置。但若患者存在一些免疫治疗的禁忌症或危险因素，或者经济情况难以负担，那也可能需要酌情考虑避免免疫治疗。

　　3、驱动基因阴性、PD-L1表达水平低的患者

　　对于驱动基因阴性、PD-L1表达水平又比较低的患者，其实也可以考虑前线选择免疫治疗。因为免疫治疗的疗效相对依赖患者自身的免疫水平，若患者自身的免疫细胞数量已经很低、免疫能力比较差，那么即使去掉了癌细胞对免疫细胞的抑制效果，也很难对癌细胞造成有力的杀伤了。

　　总之，尽管从理论研究及临床研究的结论上来说，免疫治疗有越早使用、获益越显著的特点，但是否要在前先使用免疫治疗，仍然需要结合患者自身的特点来决定。

　　我们衷心希望每位患者都能找到适合自己的治疗方案，最终收获“长生”。

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