第三代ALK基因突变靶向药物劳拉替尼(Lorbrena、Lorlatinib)获得FDA批准用于非小细胞肺癌一线治疗

　　三代保底药物劳拉替尼终于逆袭成功,成功获批一线治疗

　　2021年3月4日，FDA最新批准了l第三代ALK抑制剂orlatinib用于ALK阳性非小细胞肺癌一线治疗!

　　劳拉替尼(Lorlatinib，LORBRENA)自问世以来就备受青睐，这款三代靶向药物的强大之处在于可以克服所有已知的ALK抗性突变并可通过血脑屏障;可抑制克唑替尼耐药的9种突变，对二代TKI药物耐药后仍有较高的有效性;同时劳拉替尼也具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。此次获批让劳拉替尼这个曾经的保底药物一跃成为ALK阳性患者一线首选治疗，相信将给患者带来更好的治疗效果和更大的生存获益。

　　颅内缓解率高达82%!劳拉替尼成功进军一线治疗

　　此次获批是基于劳拉替尼CROWN研究的重要结果。CROWN是一项专门对比一代药物克唑替尼和三代药物劳拉替尼一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌临床效果的3期临床研究，其中296名先前未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者被1:1随机分为接受劳拉替尼单药治疗或克唑替尼单药治疗。结果显示：劳拉替尼能够使疾病进展或死亡的风险足足降低72%!

　　根据最新数据显示：劳拉替尼对于发生了脑转移的患者颅内病灶的疗效非常出色，整体缓解率达到了82%，其中完全缓解率更是高达71%!与克唑替尼相比，劳拉替尼还能够明显延长患者颅内病灶的缓解时间，有效使患者颅内病灶发生进展的时间延后。

　　在无进展生存方面，接受劳拉替尼治疗的患者，1年无进展生存率为78.1%，克唑替尼治疗的患者1年无进展生存率为38.7%。两者相比，劳拉替尼1年无进展生存率是克唑替尼的两倍!

　　总结一下，作为全新一代的ALK抑制剂，Lorlatinib的优势在于：

　　针对不同类型的ALK+，有脑转移的患者，一线使用，有效率高达82%;

　　而对于三种ALK抑制剂都耐药的患者，Lorlatinib也有很好的效果，有效率高达39%。

　　比如48岁的M女士被诊断为左下叶IV期非小细胞肺癌，基因检测结果显示存在ALK重排。在接受了一代药物克唑替尼和二代药物色瑞替尼后病情持续恶化，出现了脑部多处转移。开始尝试三代药物劳拉替尼的治疗后，仅一个月，M女士的意识竟然完全恢复了，右臂轻瘫明显改善，仅出现极少的神经后遗症。一年后，M女士仍几乎没有神经系统症状，大脑的MRI扫描没有转移迹象。

　　下面是M女士的MRI,A,C图显示在克唑替尼使用期间发生了多个颅内转移，B,D显示M女士接受劳拉替尼治疗一周后，颅内转移灶迅速消退，肿瘤标记物迅速下降。

　　文献中报道的另一位患者在克唑替尼治疗一年多后，疾病进展换为布加替尼。两个月后出现了多个脑转移病灶，接受劳拉替尼治疗数天后完全康复。

　　未来已来!ALK阳性肺癌患者迎来更多续命好药

　　大约3~13的非小细胞肺癌患者出现ALK重排，化疗的客观缓解率仅为45%，这意味化疗仅对不到一半的患者起效。

　　十年前，第一款针对ALK重排的抑制剂问世，将客观缓解率提升至74%，为患者显著增加了治疗机会。在不到十年的时间里，非小细胞肺癌的ALK突变已经从一个几乎不了解的领域发展越来越清晰，尽管针对这一靶点的药物不如EGFR等靶点的靶向药物数量多，但整体来说，疗效都十分惊艳。目前已获批的五款ALK-TKI药物中，最早获批的克唑替尼能将ALK阳性非小细胞肺癌患者的中位无进展生存期延长近5个月，布加替尼治疗的中位无进展生存期达到13.8个月，赛瑞替尼达到16.6个月，阿来替尼更是达到了惊人的34.8个月，成为ALK重排NSCLC一线治疗的首选药物!

　　劳拉替尼是第三代ALK / ROS1抑制剂，与克唑替尼相比，劳拉替尼对野生型EML4-ALK的效力约高10倍，对EML4-ALK L1196M的效力约高40倍。

　　除此之外，我国对于ALK-TKI的研究也紧跟国际步伐，靶向新药展现出非凡的潜力。

　　在2020年世界肺癌大会上，研究者公开了二代国产ALK-TKI药物恩沙替尼(Ensartinib)的临床试验数据，作为一线治疗，将ALK阳性非小细胞肺癌患者的无进展生存期推进到了25.8个月，显著超过了一代ALK-TKI药物克唑替尼的12.7个月。

　　另外国内药企自主研发的二代ALK-TKI药物CT-707治疗非小细胞肺癌的Ⅰ期临床试验也在北京协和医院进行中，共招募13位患者，其结果显示，CT-707一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者，450 mg q.d剂量组的客观缓解率为87.5%，疾病控制率达到了100%;对于克唑替尼耐药的患者，300 mg b.i.d剂量组的客观缓解率为83.3%，疾病控制率达到100%，疗效在同类药物中表现优异;在每天至少接受450 mg CT-707治疗的12例肺腺癌患者中，58%的患者治疗持续时间为11个月或更长时间，中位无进展生存期为13个月。目前，CT-707的研究已经进入Ⅱ期临床阶段，正在免费招募患者。

　　或许，肿瘤成为慢性病，就从这里开始!也希望其它靶点的靶向药有这些好药，一代耐药换下一代，源源不断!

　　参考资料：

　　https://www.onclive.com/view/fda-expands-approval-of-lorlatinib-for-frontline-alk-positive-nsclc

　　https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6663151/