KRAS靶向药,KRAS药物,KRAS突变用什么靶向药

　　RAS突变是一种检出率很高的原癌突变，与约三分之一的人类癌症相关，最常见的亚型为KRAS突变。但不论是对于研究者还是患者，这都是一种令人感到棘手的突变类型。

　　从研究者的角度来说，这类靶向药物的研发非常困难，既往研究的药物疗效并不理想，甚至于RAS一度被视为“不可成药”的靶点;从患者的角度来说，发生了这类突变的患者治疗非常困难，对于各类现有方案均不敏感，患者生存期难以保障。

　　但就在近期，这种“最难治”的突变类型，终于迎来了一批非常有“战斗力”的“挑战者”!

　　KRAS抑制剂

　　自从被确认为原癌突变以后的近三十年内，KRAS抑制剂的研发都止步不前。并不是没有新药问世，只是各类新药的疗效都不尽理想，很难真正投入临床。

　　首款正式走入临床阶段的KRAS抑制剂就是大名鼎鼎的AMG510(Sotorasib)，真正为KRAS突变患者的治疗打开了一个崭新的局面。其后又有多款药物投入临床试验，同样取得了令人瞩目的疗效。

　　01、Sotorasib:经治患者疾病控制率同样可以达到80.6%

　　根据最近一届世界肺癌大会(WCLC)上公开的最新的Ⅱ期CodeBreaK 100试验(NCT03600883)的结果，中位随访12.2个月时，接受Sotorasib治疗的非小细胞肺癌患者，整体缓解率为37.1%，疾病控制率达到了80.6%，中位缓解持续时间10个月。

　　这项研究的特点在于，研究中所纳入的患者，均为经治患者。其中42.9%的患者曾经接受过1种全身方案治疗，34.2%的患者曾经接受过2种全身方案治疗，22.2%的患者曾经接受过3种全身方案治疗。

　　对于KRAS突变的患者们来说，一款新药具备后线甚至末线治疗的潜力是非常难得的。为了控制病情，许多KRAS突变患者都会尝试化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗。比如在此项研究中，约90%的患者曾经接受过铂类化疗，91.3%的患者接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗，81.0%的患者曾接受过这两种方案的治疗。Sotorasib治疗这部分患者仍然可以取得很高的疾病控制率以及临床缓解率，将大大扩充可能受益的患者群体。

　　此外，Sotorasib治疗KRAS突变的结直肠癌患者同样取得了不错的疗效，整体缓解率为7.1%，疾病控制率76.2%。

　　目前，Sotorasib已经获得了FDA授予的突破性疗法指定、孤儿药称号以及快速审批资格，有望最早于今年8月前正式得到审批结果。这款药物的临床试验也即将在中国开展，符合标准的患者可以联系全球肿瘤医生网医学部(400-666-7998)提前申请，接受评估。

　　02、Adagrasib:缓解率超过94%

　　同为KRAS抑制剂，Adagrasib(MRTX849)的疗效也毫不逊色。在非小细胞肺癌、结直肠癌以及其它各类实体瘤的治疗中展现出了良好的潜力。

　　根据其研发公司Mirati公开的研究结果，在Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1试验(NCT03785249)所纳入的所有非小细胞肺癌和结直肠癌患者中，Adagrasib治疗的整体缓解率分别达到了45%和17%，疾病控制率更是高达96%和94%;在其它实体瘤的治疗中，子宫内膜癌、胰腺癌、卵巢癌和胆管癌的患者各1例，均达到了临床部分缓解，2例阑尾癌患者疾病稳定，全部6例患者均在继续接受治疗。

　　根据进一步分析的结果，同时存在KRAS G12C和STK11突变的非小细胞肺癌患者，整体缓解率达到了64%。同时存在STK11突变的患者在所有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者中占到了约30%，这部分患者有望在Adagrasib治疗中取得更好的疗效。

　　PLK1抑制剂

　　除了KRAS抑制剂以外，还有一些靶向其它靶标的药物，同样可以用于KRAS突变患者的治疗。PLK1抑制剂就是其中的一种，目前有一款比较具有代表性的药物，已经于2020年5月获得了FDA授予的快速通道资格。

　　01、Onvansertib:缓解率42%

　　onvansertib(PCM-075)是一款新型PLK1抑制剂，研究者在2021年ASCO胃肠道研讨会(GI)上公开了其二线治疗KRAS阳性的转移性结直肠癌患者的疗效。

　　根据已经公开的Ⅰ期临床试验结果，患者的整体缓解率达到42%，其中1例患者进行了根治性的手术;67%的患者缓解持续时间在6个月到13个月之间。

　　通常来说，发生了KRAS突变的结直肠癌患者，二线治疗的整体缓解率只有约5%，即只有5%的患者能够在现有方案的治疗下得到临床缓解;而这部分缓解患者的中位无进展生存期是5.7个月，中位总生存期不足12个月。基于这样的结果，研究者预计将开展Onvansertib的第2阶段试验。

　　MEK抑制剂

　　MEK抑制剂与KRAS突变的关系，还要从基因和蛋白质合成的层面说起。RAS-RAF-MEK-ERK-MARP属于同一通路的上下游，当上游(RAS或RAF)发生突变、过表达时，阻断下游的MEK，同样可以影响整条通路的作用效果，进而抑制癌细胞的增殖。

　　MEK1/2抑制剂曲美替尼治疗BRAF V600E突变的患者的原理正是基于此。因此，对于发生了KRAS突变的患者，使用曲美替尼，也同样有希望的得到一定的治疗效果。

　　ASCO大会上曾经公开了多西他赛联合曲美替尼治疗KRAS突变非小细胞肺癌患者的疗效，整体缓解率为33%，中位无进展生存期4.1个月，中位总生存期11.1个月。

　　PD-1/PD-L1抑制剂

　　在各类靶向治疗药物问世之前，免疫药物与化疗药物曾是KRAS突变患者最重要的治疗方案选择。我们检索到了一篇荟萃分析，共统计了9项研究、1716例KRAS突变患者使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的结果。

　　分析的结果显示，与KRAS阴性的患者相比，KRAS阳性的患者的缓解率和6个月无进展生存率更高。值得注意的是，这项荟萃分析中还指出，KRAS阳性的患者，接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的获益要超过传统化疗。

　　换句话说，如果没有疗效更确切的靶向治疗药物可用，KRAS突变阳性的患者可以考虑在医生的指导下尝试免疫治疗，期望疗效很可能会比传统化疗要好。

　　小汇有话说

　　随着癌症治疗的发展，曾经“不可成药”、“最难治”的突变，终于也迎来了更多的“挑战者”。不论是被视为最有希望成为“克星”的AMG510，还是被证实能取得更多临床获益的免疫治疗，我们和大家一样，一直期待着KRAS这一突变能够真正被“攻克”的一天。