脑瘤新药,脑瘤疫苗，脑瘤靶向治疗、免疫治疗,脑癌疫苗,脑癌治疗最新进展为患者带来长期生存的希望

　　脑瘤治疗困难的原因

　　胶质母细胞瘤(GBM)是最常见的一种脑瘤，也是当之无愧的最致命的癌症之一。平均生存期仅1年，五年生存率不足5%。对于这种肿瘤，目前没有任何治愈方法，治疗很困难，主要是因为以下五个原因。

　　进展速度极快

　　胶质母细胞瘤的增长速度远远超过了大部分常见癌症。在一项研究中，未经治疗的胶质母细胞瘤的生长率为每天1.4%，等效倍增时间为49.6天。相比之下，乳腺癌的平均倍增时间至少为50至200天。

　　早期扩散

　　和其他癌症形成肿块不同，胶质母细胞瘤在早期就会沿大脑中的白质蔓延，因此很难确定肿瘤实际扩散的程度，这意味着要想完全切除几乎是不可能的。

　　异质性强

　　近两年，各类癌症的靶向治疗取得重大进展，因为大部分癌症生长通常受一种或一组特定基因突变的“驱动”而发生。而胶质母细胞瘤的生长通常是由癌细胞中的多种异常基因驱动的，因此只阻断一个途径，肿瘤会通过其他途径继续生长。

　　不一致性

　　即便在同一位患者胶质母细胞瘤中也存在高度的不一致性，这意味着原发肿瘤的基因突变可能与复发时的突变基因完全不同，肿瘤不断发展出新的突变，因此不断出现对治疗的抵抗，初始治疗方案和复发治疗方式可能完全不同。

　　血脑屏障

　　血-脑屏障是防止细菌病毒入侵大脑的有效屏障，但同时也会使许多治疗药物难以或不可能到达大脑。因此，近三十年来没有一款新药获批，唯一可用的脑瘤药物就是替莫唑胺。

　　更为不幸的是，胶质母细胞瘤的复发几率高达100%，一旦复发，治疗的选择非常有限，并且治疗效果也并不理想。

　　十年巨变!脑胶质瘤的重磅突破一览

　　近十年，脑胶质瘤的治疗在靶向治疗，免疫治疗(1.免疫检查点抑制剂;2.过继性细胞免疫疗法;3.治疗性疫苗;4.溶瘤病毒)取得了前所未有的进展，在给病友们来了全新的生存希望(见下表)。全球肿瘤医生网医学部盘点了近期胶质瘤的靶向，免疫重磅治疗进展供大家参考，如果想了解或申请下面治疗方案，可以致电全球肿瘤医生网医学部进行初步评估。

　　靶向治疗

　　近三十年来，新诊断的胶质母细胞瘤患者没有任何新的药物治疗，替莫唑胺是唯一的选择。近年来，脑瘤的靶向治疗取得了重大突破。

　　一，新药Paxalisib进军一线治疗!有望取代替莫唑胺

　　近期，paxalisib(代号为GDC-0084)治疗多形性胶质母细胞瘤(GBM)II期研究(NCT03522298)阳性中期的数据公布。

　　paxalisib是一种能穿过血脑屏障的PI3K/AKT/mTOR通路小分子抑制剂，目前正开发用于治疗最常见和最具侵袭性的原发性脑癌——胶质母细胞瘤。

　　哈佛医学院神经病学教授、丹娜法伯癌症研究所的Patrick Y. Wen医学博士表示，胶质母细胞瘤的新疗法迫在眉睫。GDC-0084有潜力成为治疗这种极具挑战性疾病的重要新药物。

　　PATRICK

　　PATRICK Y. WEN

　　丹娜法伯癌症研究院

　　神经肿瘤学中心主任

　　擅长专科：脑瘤、脊髓肿瘤、脑室膜瘤、伴癌综合征、神经胶质瘤、脑膜瘤。

　　在一项II期临床试验中，正在评估患者手术切除和替莫唑胺(temozolomide，TMZ)初始放化疗后，将paxalisib作为辅助治疗的临床效果。

　　结果显示：

　　(1)中位总生存期(OS)为17.7个月，与现有标准护理替莫唑胺相关的12.7个月相比较，代表着临床意义的生命延长。

　　(2)中位无进展生存期(PFS)为8.5个月，与现有标准护理替莫唑胺相关的5.3个月相比，代表着生存期的显著延长。

　　(3)接受治疗时间最长的患者，在确诊后19个月仍保持疾病无进展。

　　(4)大约半数的入组患者，仍然在接受paxalisib治疗，随着研究的继续推进，OS和PFS数据可能进一步改善。

　　二，VEGFR靶向药物--贝伐珠单抗

　　众所周知，贝伐珠单抗是目前脑胶质瘤FDA获批的靶向药物，它对无进展生存期的延长作用曾令医学界备受鼓舞，但随后其被证实在总生存期延长方面表现平平，未能延长总生存期。目前，贝伐珠联合化疗药物、病毒载体、放疗及与免疫药物对比的临床Ⅲ期正如火如荼的开展，我们拭目以待。

　　三，MAPK重要信号通路--BRAF抑制剂

　　在基因突变较少的儿童低级别胶质瘤中，MAPK信号通路是其主要的突变来源，BRAF基因是MAPK信号通路中的重要组分，在胶质瘤的发生发展中起重要作用。

　　2017年，加拿大的一项研究发现BRAF V600E突变的低级别儿童胶质瘤患者对常规放化疗不敏感，10年的无进展生存率(PFS)为27% ，而BRAF野生型PFS为60.2%。6名BRAF V600E突变的患者在常规治疗疾病进展后使用了BRAF抑制剂，响应显著，肿瘤缩小49%到80%(如下图红框所示)，这6名患者后续平均服药18.5个月，这期间疾病稳定。

　　BRAF抑制剂联合特定的药物组合(如EGFR和Axl 抑制剂)可能会令BRAF V600E突变的胶质瘤患者最大获益。

　　四，MAPK重要信号通路--MET抑制剂

　　儿童胶母中较常见的致癌基因融合约占10%，MET基因融合为其中的典型，下图左为MET基因融合的类型。MET融合激活MAPK信号通路，破坏细胞周期调控，诱导肿瘤进展。MET抑制剂的模型研究发现其能抑制MET突变的肿瘤生长。

　　一名8岁的男孩，具有复发的小脑胶质母细胞瘤，伴随PTPRZ1-MET基因融合，使用MET抑制剂克唑替尼治疗后，11周内肿瘤显著减小(如右图上方长箭头所示)，此位置症状缓解，但其他的位置发生新的耐药病灶(如右图下方三角箭头所示)，由此可见综合治疗可能是达到持久临床获益的必经之路。

　　MET融合形式及MET抑制剂治疗效果

　　五，"钻石靶点"NTRK重磅新药-拉罗替尼&恩曲替尼

　　自从2018年，全球首款不限癌种的靶向药-拉罗替尼上市以来，又一个“钻石”靶点基因-NTRK迅速的火遍了癌友圈。

　　据统计，NTRK融合在脑肿瘤出现的频率在儿童和成人中差异较大，在3~40%之间，多形性胶质母细胞瘤中最常见的是NTRK2融合。

　　目前针对NTRK融合上市的靶向药物包括 Larotrectinib和Entrectinib，此外还有正在进行临床试验的Selitrectinib (LOXO-195/BAY-2731954;NCT03206931，NCT03215511)和Repotrectinib (TPX-0005;NCT04094610，NCT03093116)，几乎每一款都是“治愈系”特药，因此建议脑瘤患者进行基因检测，看是否存在这些突变。如果大家做了基因检测，可以致电全球肿瘤医生网医学部进行解读，评估是否能够入组相关的药物试验。

　　一个3岁的女孩，她在5个月大时被诊断出患有高级神经胶质瘤，在接受了手术和放化疗后，病情持续恶化，临床医生说已经没有更好的治疗办法。但是她的父母不肯放弃，用她的手术组织切片做了全基因组测序，结果显示存在ETV6-NTRK3融合，幸运的是，她入组了larotrectinib(拉罗替尼)的临床试验。仅4周后，她的嗜睡，头痛或呕吐的情况明显好转，饮食良好，说话清晰。6周后，她能够独立行走，可以正常交流，并且精力充沛。到第8周时，她跑步，跳舞并继续学习。下面的CT检查证实了她脑部的病灶已接近完全缓解!

　　红色箭头：脑部肿瘤治疗2个月后消退，并在5个月后持续缓解;

　　黄色箭头：2个月时明显改善，5个月时接近完全缓解;

　　红色圆圈：脑室内病变在2个月后好转，并在5个月后完全消退。

　　免疫治疗

　　胶质母细胞瘤被称为免疫性“冷”肿瘤，这是因为脑肿瘤含有很少的免疫细胞，大脑中存在着一种叫做血脑屏障的系统，会阻碍T细胞进入大脑组织，想要这些免疫细胞需要产生针对肿瘤的免疫反应非常困难。因此“抗癌神药”PD-1也对它束手无策，科学家们一直在寻找有效的免疫治疗手段攻破这一瓶颈。

　　一，免疫检查点抑制剂|首次证实:术前接受PD-1治疗可使生存期翻倍

　　来自Dana-Farber癌症研究所和加州大学洛杉矶分校(UCLA)的一项新研究表明：如果在手术前的新辅助治疗中给予免疫治疗可能效果最好。

　　随机研究包括35名患者，结果令人鼓舞，在手术前后接受免疫治疗药物治疗，复发性胶质母细胞瘤患者的寿命几乎是手术后接受免疫治疗药物的患者的两倍!

　　该研究即将发表在3月份的国际重磅期刊“Nature Medicine”上。

　　结果显示：手术前接受PD-1(Keytruda，pembrolizumab，可瑞达)新辅助治疗的患者的中位总生存期为13.7个月(417天)，而仅接受PD-1(Keytruda，pembrolizumab，可瑞达)辅助(术后)治疗组患者为7.5个月(228天)。

　　二，脑瘤疫苗|生存期翻倍!新型脑瘤疫苗SurvaxM横空出世

　　SurVaxM，也称为SVN53-67 / M57-KLH肽疫苗，是一种免疫疗法，已在I期研究中在恶性神经胶质瘤患者中证明了安全性和耐受性。

　　一项正在进行的Ⅱ期临床研究的最新结果表明，免疫疗法SurVaxM疫苗即使在最难治疗的患者亚组中也具有安全性，良好的耐受性，并且能够延长生存期延长的生存期。接受SurVaxM的患者的中位总体生存时间为30.5个月，而接受标准护理的患者为14.8个月。翻了一倍多。

　　这是一种合成疫苗，是由天然氨基酸制成的，并且在产生免疫反应时会分解，因此副作用很小。

　　基于最初的I期和II期研究的积极结果，研究小组希望在中国和美国都可以进行大型的多中心随机II期临床试验。

　　研究的主要人员Ciesielski博士希望2020年春季的临床试验将在美国和中国的20个癌症中心开放，其中以罗斯威尔公园(Roswell Park)癌症研究所为中心。一旦这款疫苗开始招募，我们将第一时间发布信息。

　　三，脑瘤疫苗|AV-GMB-1疫苗重磅问世!15个月总生存率达76%!

　　2020年4月8日，新型树突细胞疗法AV-GBM-1的II期临床试验数据公布，研究显示此款新型疫苗对延长新诊断的胶质母细胞瘤患者的中期总体生存期展现出极大的潜力。

　　在接受AV-GBM-1治疗的50例可评估患者的15个月的总生存率为76%，而对照组的287例接受标准治疗的患者的12个月和15个月的总生存率分别为61%和48%。这表明，接受AV-GBM-1治疗的患者15个月的总生存率提高了28%，疗效格外显著。

　　AV-GBM-1是一种患者自体的特异性树突状细胞疫苗，旨在利用患者自身的免疫系统来寻找并消灭癌细胞这种树突细胞疫苗能够携带术后肿瘤组织中提取的特定抗原信息，注射后，将抗原信息传递给T细胞，激发起杀瘤活性。针对患者的自体疫苗虽然在逻辑上很复杂，但是是一种可行的方法，能够与替莫唑胺和放射治疗同时进行;也可以从化疗和放疗中恢复后再注射AV-GBM-1疫苗。患者如果能够成功进行单科白细胞收集，则年龄在70岁以下都有资格参加研究。

　　这种疗法理论上适用于所有的实体肿瘤，因此除胶质母细胞瘤外，Aivita Biomedical公司还正在进行其他2种AV-GBM-1在其他肿瘤类型中的临床试验。一项开放性单臂Ib期试验正在评估AV-GBM-1联合PD-1抑制剂在转移性黑色素瘤患者中的安全性和有效性。此试验的征募工作尚未开始(NCT03743298)。

　　另一项正在招募卵巢癌患者的试验是一项双盲II期研究，目标纳入了99例患者(NCT02033616)。该试验以2：1的比例将患者与AV-GBM-1或自体单核细胞作为对照。

　　四，脑瘤疫苗|有望获批上市-新诊断胶质瘤DCVax-L疫苗

　　生物科技公司Northwest Biotherapeutics的DCVax®-L疫苗相信大多脑瘤患者都不陌生。

　　此前公布的III期临床研究的中期试验数据。入组临床超过三年的患者中，67例(30%)存活超过30个月，44例(24.2%)存活超过36个月。预计这些患者的中位生存期为46.5至88.2个月。在分析时，参加试验的331名患者中有108名(32.6%)仍然保持存活。

　　至今，DCVax-L的临床试验已经进行了长达12年，这是非同寻常的，第一名患者入组于12年前，最后一名患者入组于5年前。大家都在期待这款疗法的最终数据，我们查到相关信息，预计3期最终的试验结果应在6月下旬或7月初发布，详细的数据会在近期相关的肿瘤学会议上公布，期待这款疗法的积极数据，也期待其早日获批成为脑瘤的首款免疫疗法!

　　五，溶瘤病毒|出现完全缓解!FDA授予PVSRIPO溶瘤病毒突破性治疗指定称号

　　美国杜克大学癌症研究所的科学家们使用脊髓灰质炎病毒(PVSRIPO)，显著延长了脑胶质母细胞瘤患者的生命的重磅研究发表在顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》(NEJM)上的研究引起医学界广泛关注。截止2018年3月20日，8名患者对治疗产生治疗应答，2名患者的脑胶质瘤病灶完全消失，达到了完全缓解!目前，PVSRIPO正在美国几所知名的癌症中心，包括麻省总医院，丹娜法伯癌症研究所等进行二期临床试验，仍在招募中。2016年，FDA授予了这款溶瘤病毒疗法突破性治疗指定称号。

　　六，溶瘤病毒|FDA授予DNX-2401溶瘤病毒孤儿药称号

　　2014年，FDA授予DNX-2401(tasadenoturev)孤儿药称号。DNX-2401(tasadenoturev)是一种改良的普通感冒病毒，可选择性靶向并杀死癌细胞。DNX-2401在十多年的科学和临床研究中已经显示出强大的功效和安全性，包括针对多种肿瘤类型的临床研究。

　　DNX-2401的独特特性使其兼具安全性和有效性。

　　新机制：溶瘤免疫疗法可杀死肿瘤细胞并触发抗肿瘤免疫反应

　　多功能性：个体化疗法可针对多种癌症进行设计

　　出色的安全性：在多个临床研究中均得到证明

　　组合性：出色的安全性和易用性使其适合与多种药物组合治疗

　　2020年11月20日，DNAtrix刚刚公布了其2期CAPTIVE研究结果，这项研究评估了DNX-2401(tasadenoturev)和pembrolizumab治疗复发性胶质母细胞瘤( GBM)的效果。结果显示，联合疗法的平均总生存期为12.5个月，与护理剂，洛莫司汀和替莫唑胺标准的历史基准相比非常有利。

　　七，CAR-T疗法|曙光初现,国内已开展

　　2016年12月，NEJM曾报道过1例利用CAR-T技术治疗脑胶质瘤的案例。一名50岁的男性，确诊为高级别脑胶质瘤，先后做了手术、放疗、替莫唑胺化疗等常规治疗，6个月后疾病复发。这时他参加了一项临床试验，接受靶向IL13Rα2的CAR-T治疗。不过这个疗法，有些“惊悚”。

　　主管医生通过核磁共振检查发现：这位病友脑部有5个病灶;因此，先通过手术切掉其中的三个大的，还剩下两个较小的由于位置深，无法切除。主管医生就给他的病灶处直接插了一个管子，然后通过这个管子，把CAR-T细胞打了进去，分3个批次，进行了多次的细胞回输。最终，肿瘤完全消失，疗效维持了8个月左右。

　　目前，CAR-T疗法治疗脑瘤的前瞻研究国内也在积极的开展临床试验，大家可致电全球肿瘤医生网医学部4006667998了解详情。

　　美国"黑科技"-电场疗法登录中国

　　美国FDA在2015年批准了一种电子帽Optune，用于治疗新诊断胶质母细胞瘤的治疗。

　　通常使用头盔式服装覆盖整个头颅来预防肿瘤扩散至脑的更多区域，并根据肿瘤的位置和大小来调整服装，最终有效的清除肿瘤。Optune电子帽原理是利用癌细胞特殊的电学性质来使用电场干扰其分裂最终导致癌细胞死亡，可以在保证健康细胞基本不受伤害的同时杀死癌细胞。在一项近700人的试验中，配合化疗使用电子帽的患者，中位总生存期可以达到21个月，而对照组是16个月。

　　在为期5年的随访中，无论健康状况，年龄，性别以及肿瘤大小，电场疗法加化疗组寿命更长。五年生存率高达13%，化疗组仅为5%。

　　更重要的是，肿瘤电场治疗表现出的效果与依从性密切相关，当患者每天穿戴超过22小时，五年生存率可提升至29.3%，几乎是单独使用替莫唑胺五年总生存率的6倍!并且，这种治疗方式几乎没有放化疗带来的副作用，最常见的就是电极片接触部位的皮疹。

　　肿瘤治疗电场Optune是一种全新的肿瘤治疗方案。这是一种利用特定电场频率干扰细胞分裂，抑制肿瘤增长并使受电场影响的癌细胞死亡的治疗方案。体外和体内研究已经证实，肿瘤治疗电场能够通过抑制肿瘤细胞的有丝分裂，延缓和逆转肿瘤生长。

　　近日，美国抗癌黑科技肿瘤电场疗法-Optune通过了在中国获得的临床研究豁免资格，正式被国家药品监督管理局(NMPA)批准上市!用于治疗组织学证实的复发性多形性胶质母细胞瘤(GBM)的成年患者(22岁或以上)，以及与替莫唑胺联合治疗新诊断胶质母细胞瘤。

　　同时，它也有了自己掷地有声的中文大名--爱普盾。

　　从2019年8月电场疗法被中国授予创新医疗器械资格认定到今天正式在国内上市，仅用了9个月的时间，不得不说，近两年抗癌特效疗法在中国的审批和上市步伐开启了绿色通道，让国内的病友能能更早的接受美国的先进抗癌疗法，获得更多的生存希望!让我们为祖国点赞。

　　最后，由于这款设备在美国的费用十分昂贵，我们也希望这款突破性的疗法在中国上市后，能尽快纳入医保，让更多的病友能接受这款有效的疗法，战胜癌症!关于电场疗法的更多信息及申请，大家可以致电全球肿瘤医生网医学部咨询。

　　未来已来!胶质瘤患者迎来长生存希望!

　　胶质母细胞瘤虽然是最常见的恶性肿瘤，5年相对存活率仅有6.8%，但相信在不久的将来定会涌现出越来越多的治疗新技术和新型药物针对难治性胶质母细胞瘤，而且本文中提到的各类新的研究也不会止步于此，我们共同期待未来越来越多意想不到的临床研究成果。

　　参考资料：

　　https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6173734/Ahluwalia MS，Reardon DA，Abad AP，Curry WT，Wong ET，Belal A，Qu J，Mogensen K，Schilero C，Hutson A，Casucci D等。新诊断的胶质母细胞瘤中具有标准疗法的SurVaxM：II期试验更新。J Clin oncol 37，2019(增刊;摘要2016)。DOI：

　　10.1200 / JCO.2019.37.15_suppl.2016 [ ASCO会议库 ]

　　https://www.oncozine.com/large-phase-ii-study-to-investigate-survaxm-in-glioblastoma-in-china-and-u-s/

　　https://www.curetoday.com/articles/clinical-trial-investigating-an-immunotherapy-vaccine-for-patients-with-gbm-to-open-in-2020

　　https://abcnews.go.com/Health/researchers-poliovirus-treat-brain-cancer/story?id=56199145

　　https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1716435

　　https://meyercancer.weill.cornell.edu/news/2016-05-18/humans-new-york-mark-souweidane

　　https://www.cancer.gov/news-events/press-releases/2018/statement-senator-mccain-passing

　　https://www.mdpi.com/1424-8247/13/11/389/htm