好药鉴赏|肺癌序贯治疗,肺癌钻石靶点ROS1/ALK基因突变靶向药物克唑替尼(Crizotinib、Xalkori)序贯治疗无进展生存期接近3年

　　相信各位肺癌患者都曾经听说过肺癌治疗中两个最著名的“钻石”靶点，ROS1和ALK。这两个基因的突变率很低，但其靶向药物的疗效非常好，不论是缓解率还是无进展生存或总生存期，以及患者可以持续用药的缓解持续时间，都绝对居于众多其它靶点靶向药之上。

　　而成就了这两个靶点、真正让“钻石”现世的靶向药物，正是克唑替尼(Crizotinib，Xalkori)。

　　克唑替尼的适应症比较少，主要集中于非小细胞肺癌，目前也有一些针对其它癌种的临床试验。作为首款获批的、也是最具代表性的ROS1/ALK抑制剂，克唑替尼为许多治疗方案的诞生奠定了坚实的基础。

　　克唑替尼的适应症

　　目前，克唑替尼已经获批的适应症包括：

　　ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌;

　　ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。

　　克唑替尼的临床疗效

　　克唑替尼的疗效并不仅仅体现在其单药治疗的疗效，更体现在其与第三代ROS1/ALK抑制剂序贯使用时的效果。尽管目前临床上已经有多款第二代ROS1/ALK抑制剂获批，但克唑替尼的地位仍然难以动摇。

　　ROS1

　　2009年，克唑替尼治疗非小细胞肺癌的PROFILE 1001研究拓展了ROS1队列，2014年，PROFILE 1001研究的结果首次发表于NEMJ上，结果显示，克唑替尼对ROS1阳性非小细胞肺癌具有显著的抗肿瘤活性，一线治疗的整体缓解率高达85.7%，在所有线治疗的患者群体中整体缓解率也达到了72%。

　　整体缓解率指所有病灶最大径之和缩小30%以上的患者所占的比例，包括完全缓解与部分缓解的患者。如果统计疾病控制率，克唑替尼的疗效会更好。PROFILE 1001研究的结果一经公开，立刻受到了医学界的广泛关注。

　　除了缓解率，很多患者还会关心靶向药物使用后发生耐药的问题。在缓解的持久性方面，克唑替尼的缓解持续时间长达24.7个月。这意味着仅克唑替尼一种药物就能使用超过两年的时间，完全超过了其它靶点的靶向药物的数据。

　　在无进展生存期与总生存期方面，克唑替尼治疗的中位无进展生存期达到19.3个月，中位总生存期达到51.4个月，这一试验结果为ROS1阳性非小细胞肺癌的治疗奠定了良好的基础、建立了新的基准。

　　在不同突变亚型的患者亚组中，克唑替尼都展现出了十分出色的疗效，在包括缓解率与总生存期的各个方面表现良好，对于部分突变性的疗效更加出色。

　　在大家同样非常关注的不良反应方面，克唑替尼治疗的耐受性整体良好，不良反应可控。大多数治疗相关不良反应主要为1~2级，无4~5级严重不良事件发生;所有不良反应均可通过调整剂量或对症治疗缓解，没有导致永久性停药的严重不良事件;长期使用克唑替尼治疗未报告新的安全性事件。

　　在不同人种中进行的多项前瞻性研究也证实了克唑替尼在ROS1阳性的晚期非小细胞肺癌治疗中的疗效。在欧洲人群中的整体缓解率为73.3%，中位缓解持续时间19.0个月，中位无进展生存期10个月;在东亚人群中的整体缓解率为71.7%，中位缓解持续时间19.7个月，中位无进展生存期15.9个月。

　　在由中国学者进行的大型对照研究中，一线克唑替尼治疗的疗效显著地超过了标准化疗方案。其中上海中心的整体缓解率从44.7%提升至86.7%，中位无进展生存期由8.6个月延长至18.4个月;北京中心的整体缓解率从56.5%提升至83.9%，中位无进展生存期由8.5个月延长至14.9个月。

　　由此，我们可以肯定地得出结论，克唑替尼治疗ROS1阳性晚期非小细胞肺癌患者的疗效完胜化疗。

　　ALK

　　克唑替尼的ALK阳性非小细胞肺癌适应症的批准基于两项临床研究的结论，包括一项Ⅱ期研究(PROFILE 1005)和一项Ⅰ期研究(Study 1001)，两项研究共纳入255例ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。

　　PROFILE 1005研究中共纳入136例患者，整体缓解率为50%，包括1例完全缓解及67例部分缓解;中位治疗时间22周，79%的客观缓解发生于治疗的前8周;所有患者中位缓解持续时间为41.9周。

　　Study 1001研究共纳入119例患者，整体缓解率为61%，包括2例完全缓解和69例部分缓解;中位治疗时间为32周，55%的客观缓解发生于治疗的前8周;所有患者中位缓解持续时间为48.1周。

　　整体来说，与传统化疗方案相比，克唑替尼将患者的中位无进展生存期延长了近5个月。

　　克唑替尼的序贯治疗方案

　　在克唑替尼发生耐药后，采用序贯劳拉替尼的治疗方案，患者的生存期获益非常显著，中位无进展生存期可以达到12.7个月。将一线克唑替尼治疗方案的获益计算在内，总的中位无进展生存期可以长达33.6个月——接近3年!

　　2020年ASCO上也公开了既往克唑替尼治疗耐药的晚期非小细胞肺癌患者，序贯二线以上劳拉替尼的疗效，中位总生存期可以达到20.9个月。众多其他研究结果也证实了这一结论。

　　克唑替尼的临床试验

　　克唑替尼已经获批进入中国市场，且已经纳入了医保范畴，因此相关的临床试验主要集中于两个方向：克唑替尼耐药，以及克唑替尼难以治疗的脑转移。

　　针对克唑替尼耐药患者的新药主要包括我国自主研发的TQ-B3101等，针对脑转移患者的新药主要包括AB-106、TPX-0005等。关于这些新药，患者们可以咨询全球肿瘤医生网医学部(400-666-7998)了解详细信息，或咨询临床试验入组标准及入组方式。