胃癌治疗效果一线疗效最为关键,那些试图改写胃癌治疗现状的关键性胃癌临床试验,哪一款能真正带来突破

　　胃癌是全球发病率第5的癌症，其中约50%的患者身在中国，因此又被视为一种非常具有“中国特点”的癌症。

　　在中国，每年新确诊的胃癌患者数量超过60万(2015年统计数据约67.9万)。大部分胃癌患者确诊时已经发展到了晚期或转移，难以通过手术进行治疗。长期以来，我国胃癌患者的生存情况并不乐观，5年生存率仅约20%;晚期患者5年生存率更低，中位总生存期不足12个月。

　　转移性胃癌是恶性程度最高、最难治的癌症之一，即使是在癌症治疗水平更高的美国，患者的5年生存率也仅有5.5%。而转移性食道癌患者的5年生存率更低，仅有不到4.9%。

　　胃癌领域的专家指出，尽管目前胃癌的二线、三线治疗方案迅速发展，不断有新药或新组合疗法问世，但患者最需要的、真正能够改写胃癌治疗现状的关键， 仍然是一种疗效足够好的一线治疗选择。

　　免疫检查点抑制剂:已经展现出希望,但尚不足以带来颠覆

　　包括纳武单抗、派姆单抗等在内的多种经典免疫检查点抑制剂药物，都曾经想要在胃癌这一适应症中有所突破。但整体来说，免疫治疗在胃癌一线治疗中展现出的实力还不够具有说服力。

　　纳武单抗:后线疗效充满希望,但在前线并未取得颠覆性突破

　　使用纳武单抗治疗曾接受过二线或以上治疗的胃及胃食管交界处癌患者的临床研究，即ATTRACTION-2试验的结果显示，接受纳武单抗治疗的患者，1年生存率为27%，显著超过了使用安慰剂的患者的11%。

　　这一阳性结果为免疫检查点抑制剂治疗胃癌奠定了基础、提供了有力的证据。作为后线甚至末线治疗方案，纳武单抗取得的疗效是令人动容的。

　　此后，在使用纳武单抗一线治疗晚期或复发的胃及胃食管交界处腺癌的临床研究ATTRACTION-4试验中，纳武单抗也展现出了不错的潜力。接受SOX+纳武单抗治疗的患者，整体缓解率57.1%，中位无进展生存期9.7个月;接受XELOX+纳武单抗治疗的患者，整体缓解率76.5%，中位无进展生存期10.6个月。

　　派姆单抗:一线单药治疗试验并未发现优势

　　在KEYNOTE-059试验中，派姆单抗治疗曾接受过二线或以上化疗的胃及胃食管交界处腺癌患者，其中PD-L1表达阳性(CPS≥1)的患者，整体缓解率15.5%，中位缓解持续16.3个月，疗效良好。

　　但在其后的Ⅲ期KEYNOTE-062试验中，派姆单抗一线治疗晚期胃癌患者的疗效并不尽如人意。尽管在CPS≥10的患者中，派姆单抗治疗患者的中位总生存期达到17.4个月，显著超过了化疗患者的10.8个月，但在其它亚组中的结果却并不能令人满意。

　　在缓解率方面，派姆单抗单药治疗的缓解率(CPS≥1的患者整体缓解率14.8%，CPS≥10的患者为25.0%)甚至低于化疗(37.2%和37.8%)。

　　靶向药物:新靶点突变率接近60%,潜力可期

　　与肺癌等癌种不同，适用于胃癌的靶向药物种类很少，可用的治疗靶标也很少。用于治疗HER2阳性胃癌的曲妥珠单抗是胃癌最重要的靶向药物之一，此外两款抗血管生成抑制剂药物(获国内批准的阿帕替尼，和获FDA批准的雷莫芦单抗)也是非常重要的治疗手段。

　　HER2在所有胃癌患者中的突变率仅约10%~20%，阳性率基本不超过25%，能够从曲妥珠单抗治疗中获益的患者并不多。而雷莫芦单抗和阿帕替尼作为抗血管生成药物，主要在二线或后线发挥疗效，一线主要依靠多药联合治疗方案。

　　近期新兴的胃癌靶点包括Claudin 18.2(CLDN18.2)，目前备受临床研究关注、颇具潜力。Claudin 18.2在胃癌患者中的突变率极高，能达到近60%，且目前正在进行临床试验的药物已经展现出了一定的潜力，再加上同靶点CAR-T细胞免疫疗法取得的疗效数据，可以说这一靶点已经成为了胃癌患者的“希望之星”。

　　曲妥珠单抗:在HER2阳性胃癌一线治疗中占基础性地位

　　ToGA试验是奠定曲妥珠单抗在HER2阳性胃癌的治疗中基础性地位的关键试验，接受曲妥珠单抗+化疗治疗的患者中位总生存期13.8个月，仅接受化疗的患者中位总生存期11.1个月。

　　此后，包括HerMES研究、HERBIS-1研究、CGOG1001研究等在内的多项研究，从与曲妥珠单抗相配合的各类化疗方案的角度验证了这一药物的疗效。

　　雷莫芦单抗:末线疗效不温不火,一线联合用药方案可否带来逆转

　　根据REGARD试验的结果，接受雷莫芦单抗单药治疗的患者(238例)中位总生存期5.2个月，接受安慰剂治疗的患者(117例)中位总生存期3.8个月。

　　而RAINBOW试验中同样得到了相似的结果，接受雷莫芦单抗+紫杉醇治疗的患者(330例)中位总生存期9.6个月，接受安慰剂+紫杉醇治疗的患者(335例)中位总生存期7.4个月。

　　但这两项试验均针对的是经治患者，在初治患者的试验中，雷莫芦单抗的加入并未能使晚期胃癌患者取得显著获益。接受雷莫芦单抗+mFOLFOX6治疗的患者整体缓解率45.2%，中位无进展生存期6.4个月，中位总生存期11.7个月;接受mFOLFOX6治疗的患者，整体缓解率46.4%，中位无进展生存期6.7个月，中位总生存期11.5个月。

　　此后的RAINFALL试验结果也显示，接受雷莫芦单抗+氟嘧啶+顺铂治疗的患者，中位无进展生存期5.7个月，中位总生存期11.2个月;接受安慰剂+氟嘧啶+顺铂治疗的患者，中位无进展生存期5.4个月，中位总生存期10.7个月。

　　雷莫芦单抗+化疗一线治疗胃癌的试验可以说是折戟了。

　　但在其它癌种的一线治疗中，雷莫芦单抗确实曾经展现过不错的效果。在Ⅲ期RELAY试验中，雷莫芦单抗+厄洛替尼一线治疗EGFR阳性的转移性非小细胞肺癌患者，中位无进展生存期19.4个月，1年无进展生存率71.9%;而安慰剂+厄洛替尼治疗的患者，中位无进展生存期12.4个月，1年无进展生存率50.7%。研究者是否会放弃雷莫芦单抗一线治疗胃癌的尝试，或会根据这一思路、等待一款合适的靶向药物出现并与雷莫芦单抗联合，我们拭目以待。

　　Zolbetuximab:全球首款Claudin 18.2单抗,60%胃癌患者的希望之星

　　2016年ASCO大会上，Ganymed公布了其在研药物Zolbetuximab(IMAB362)治疗晚期胃及胃食管交界处腺癌的疗效数据，一跃成为会上最大黑马。

　　大会上公开的数据显示，采用Zolbetuximab+CAPOX化疗方案治疗局部晚期或转移性胃癌患者，中位无进展生存期为7.9个月，中位总生存期13.2个月;仅采用CAPOX化疗方案治疗的患者，中位无进展生存期为4.8个月，中位总生存期为8.4个月。采用Zolbetuximab治疗，患者的无进展生存期和总生存期延长了近一半!

　　在2019年公开的Ⅱ期研究数据中也证实，Zolbetuximab治疗晚期胃癌或胃食管交界处癌或食道腺癌患者，临床获益率达到23%。

　　根据患者肿瘤体积的变化可以看出，病灶中存在Claudin 18.2靶点的癌细胞比例≥70%的患者，对于Zolbetuximab有着更加显著的反应，肿瘤体积的缩小程度以及疾病控制率显著高于Claudin 18.2靶点比例<70%的患者。

　　当然，目前这一研发成果已经被日本安斯泰来制药收购，加强了在东南亚地区拓展。在推进国外研究进展的同时，Zolbetuximab正为踏入中国市场而做出努力，Ⅲ期临床试验计划招募约40%的中国患者。局部晚期不可切除或转移性胃及胃食管交界处腺癌患者可以将基因检测报告、诊断报告的电子版或清晰照片发送至招募邮箱doctorjona0404@gmail.com进行申请，或联系全球肿瘤医生网医学部(400-666-7998)详细咨询。

　　如果要从众多靶向药物中选出最有希望在胃癌这一适应症上“大爆”的一款，那么Zolbetuximab绝对能够拥有姓名。

　　AB011：国研药物能否赢取高光时刻

　　AB011为科济生物医药(上海)有限公司自主研发的重组人源化Claudin 18.2(CLDN18.2)单克隆抗体药物，也是国内研发的首款针对这一靶点的单克隆抗体，于2019年12月获得NMPA许可开展临床试验。

　　与Zolbetuximab同靶点，相信AB011的潜力也会不错。而且，此次试验中AB011的招募对象为所有Claudin 18.2表达阳性的晚期恶性实体瘤患者，有需求的患者可以将病例发送至招募邮箱doctorjona0404@gmail.com进行申请，或联系全球肿瘤医生网医学部(400-666-7998)详细咨询。

　　其它靶点;不排除有治疗潜力,但还需要更多试验

　　除了HER2、VEGF/VEGFR和Claudin 18.2这三类靶点以外，MET、EGFR、MUC17等靶标在胃癌的治疗中也有可能发挥一定的效果。但癌症治疗，一切以疗效为准，这些靶标尚无可靠的药物问世，我们自然也应当持观望态度——保持希望、持续关注，但决不轻信。

　　除此以外，一些多癌种、泛癌种的广谱抗癌药靶点，如NTRK，也能够在部分胃癌患者的治疗当中发挥强力的效果。

　　化学治疗:"老"树新枝

　　在胃癌的治疗领域，首个被验证有效的化疗方案是5-FU。至现在，亚洲患者最常使用的化疗方案及药物包括5-FU、卡培他滨、S-1(Teysuno)和TAS-102(Lonsurf)等。

　　TAS-102是一款新兴的方案，已经在TAGS试验中展现出了良好的实力。该试验中纳入的患者均为经治患者，最少接受过2线治疗方案，结果显示，接受TAS-102治疗的患者疾病控制率44%，而接受安慰剂治疗的患者疾病控制率仅有14%。

　　受试的患者中部分接受过奥沙利铂、顺铂或紫杉醇等化疗，部分接受过雷莫芦单抗治疗，其中一部分曾经接受过免疫检查点抑制剂治疗——总得来说，TAS-102作为后线或末线方案的疗效令人满意，因此其前线疗效也值得期待。

　　当然，这一试验提醒我们的最重要的一件事在于，即使如今的临床上已经有了靶向治疗、免疫治疗等等更加先进的手段，理论上依靠它们可以取得更好的疗效、更小的不良反应，但我们仍然不应该忘记最基础的化疗手段所具备的作用。

　　尽管最传统、最“老”，但很多时候，化疗手段也同样能够发挥出令人惊喜的效果。

　　多学科携手,直面挑战

　　长期以来，胃癌的治疗都是癌症治疗中非常具有挑战性的一个方向，其中的原因之一在于，胃是最关键的营养器官之一。

　　约40%~80%的癌症患者存在营养不良的状态，约20%~40%的患者死于营养不良，营养不良已经成为了晚期癌症患者发生并发症和死亡的最主要原因之一。而身患胃癌的患者，本身消化吸收功能下降或丧失，再加上癌症对于身体营养储备的消耗，更容易发生营养不良，乃至严重的“恶病质”，导致死亡。

　　各种各样的“难治”集合于一身，胃癌的治疗自然是充满了挑战。但有这些丰富的药物治疗方案帮助，我们相信，在未来一定能够寻找到真正有效改善胃癌患者一线治疗效果的方案，超越旧有的疗效，迎来崭新的突破。