癌症肿瘤抗血管生成治疗,肿瘤抗血管生成药物临床试验

　　在我国古代兵书《百战奇略》中有一篇兵法，名为《必战》，取“攻其必救”之意，其要旨是阐述在深入敌境作战的条件下，打败坚壁不战之敌的指导原则。书中写了一计，名曰“断其粮草”。

　　我们常将抗癌比作一场“战争”。癌细胞就是“敌军”，肿瘤病灶可以被视为敌军的“基地”。而抗癌这场战役，我们的终极目标就是摧毁“基地”、歼灭“敌军”。

　　那么在这场与癌细胞的战争中，各类抗癌药物是否也能用到一些“计谋”呢?

　　免疫逃逸与微环境:癌细胞逃避免疫系统攻击的两本"秘籍"

　　从理论上来说，绝大多数疾病都能够依靠人体的免疫系统克服。但癌症之所以难治，发病之后机体难以依靠免疫能力清除、甚至会随时间发展病情越来越严重，其重要的原因之一在于，癌细胞拥有“免疫逃逸”的机制。

　　“免疫逃逸”从字面来看，应当是在形容癌细胞“滑不留手”、很难凭借免疫能力进行打击。事实也确实如此，那些成功生存下来并大量增殖的癌细胞， 细胞表面表达了多种能够抑制T免疫细胞对其攻击能力的蛋白质，即使免疫细胞与癌细胞接触，也无法发现它是一个异常的细胞，或者无法对它发动攻击。

　　除此以外，癌细胞所处的微环境，对于免疫细胞来说也是非常的“险恶”。癌细胞聚集的组织，也即是肿瘤病灶，能够为癌细胞的生长提供适宜环境与有利条件，但却会阻碍免疫细胞或免疫物质进入其中。因此，肿瘤病灶组织中浸润的淋巴细胞数量少、活性差，根本无法组织起有效的进攻。

　　如被称为“癌中之王”的胰腺癌，除了恶性程度高以外，其“免疫逃逸”的能力更强，因此各类免疫治疗应用更加困难。这样的肿瘤组织可以说是“固若金汤”，难以采用常规疗法攻占。

　　那么从战争的角度来说，有没有什么“计谋”，能够攻占一座固守的城池呢?

　　抗血管生成药:敌军固守坚城?我断其粮草!

　　抗血管生成抑制剂属于靶向药物的一种，靶标包括血管内皮生长因子(VEGF)和血管内皮生长因子受体(VEGFR)等，治疗的主要效果为阻断血管的新生。肿瘤组织生长迅速，伴随其生长共同扩张的是大量能够为肿瘤细胞提供氧气和营养的新生血管。阻断新生血管的生成，就如同截断了一座固守的城池的“粮道”，能够达到“饿死”肿瘤的效果。

　　VEGF和VEGFR是一对配体，其中VEGF又分A、B、C、D、E，VEGFR又分1、2、3。它们之间具体的信号传导过程及效果很复杂，但简单来说可以理解为，对应的VEGF与对应的VEGFR相结合，触发一系列复杂的过程，肿瘤的血管就能生长;不论是抑制了哪一边，只要阻断了这种结合，就有望抑制肿瘤的血管生长。

　　从理论上来说，这种疗效非常美好：癌细胞的增殖与肿瘤病灶的扩张越是迅速，抗血管生成药物的疗效就应当越是明显;当然，在实际应用中，如何平衡这种抗血管生成的抗癌作用与副作用，仍是一道研究者们必须面对的难题。基于这种理论，目前已经有多款抗血管生成药问世，并顺利进入临床。

　　与其它靶向药物相比，抗血管生成药物最显著的优势在于，这类药物并不需要患者的癌细胞具备某种特定的突变——换句话说，不论敌人的城池里藏着的是步兵、骑兵，或者弓兵、枪兵，抗血管生成药只管断了它们的“粮草”，就完全可以起到一样的效果。

　　我们都知道，胃癌是一种比较难治的恶性肿瘤。目前，临床上已经上市的、针对胃癌的靶向药物为曲妥珠单抗，靶标为HER2，在胃癌中突变率并不能令人满意;尽管突变率接近60%的Claudin 18.2靶点及其抑制剂有良好的治疗潜力，但相关的靶向药物及细胞免疫疗法仍处于临床试验阶段，如正在招募国内患者的新药Zolbetuximab，以及CAR-Claudin 18.2 T细胞疗法CT041。

　　此外，可以用于治疗胃癌的还有两款抗血管生成药物。其中一款是已经获得FDA批准、在国外应用广泛的雷莫芦单抗，另一款则是我国自主研发、在我国获批上市的阿帕替尼。

　　由于专利等原因，雷莫芦单抗尚无向国内市场推进的计划，但与雷莫芦单抗作用机理相同的国产“Me Too”药物金妥昔单抗已经在招募免费用药的患者，显然有望抢先一步走入市场。

　　Zolbetuximab、CT041及金妥昔单抗临床试验申请方式：

　　【电话】400-666-7998

　　【邮箱】doctorjona0404@gmail.com

　　除了这两种可以用于治疗胃癌的药物以外，肺癌、结直肠癌、肝癌、食管癌、腹膜癌、前列腺癌、肾癌等多个癌种的治疗中也有抗血管生成药物的身影。血管内皮生长因子抑制剂贝伐珠单抗、呋喹替尼、阿柏西普，小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布、安罗替尼、舒尼替尼，以及重组人血管内皮抑制素恩度，都在这场与癌症的“战争”中，熟练地玩转了“断其粮草”这项计谋。

　　但这并非抗血管生成药的全部计谋。

　　抗血管生成药的千层套路:两手都要抓、两手都要硬

　　在各类抗血管生成抑制剂、或者说有抗血管生成效果的药物中，按照靶点分类，又可以大致分为两类：只能抑制VEGF或者VEGFR靶点的药物，以及除了这对配体以外还能够抑制其它靶点的多靶点靶向药物。

　　阿帕替尼、雷莫芦单抗、贝伐珠单抗等药物，以及古巴肺癌疫苗，都属于只能抑制VEGF或VEGFR的药物。它们的效果比较单一，仅仅是抑制肿瘤血管的生成。如古巴肺癌疫苗，其最显著的效果是，将肿瘤的体积控制在已有的大小，阻止它长大或向其它部位扩增，以达到“荷瘤生存”的根本目的。

　　而另一类多靶点的药物，如索拉非尼、安罗替尼、以及一款前列腺癌治疗疫苗，它们能够在发挥抗血管生成效果的同时，抑制其它靶点以达到抗癌的效果。

　　从理论上来说，这类多靶点的药物能够发挥更加强大的抗癌效果：一边断掉癌细胞的“粮道”、让它们缺乏扩增的补给，一方面有针对性地派出癌细胞的“天敌”来对它们造成精准打击，双管齐下，两手都要抓、两手都要硬。

　　这种多靶点的药物同样是抗血管生成药研发的重要方向，比如由我国石药集团研发的1.1类化学药物HA121-28就是这样一款“双管齐下”的抗癌药。HA121-28同时靶向EGFR、VEGFR、RET靶点，在发挥抗肿瘤效果的同时抑制病灶的血管生成，治疗潜力值得关注。目前，HA121-28正在招募RET突变的非小细胞肺癌患者，有需求的患者可以联系我们，或将病理报告及基因检测报告发送给我们，申请用药。

　　HA121-28申请方式：

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　　你以为这就是全部?联合用药方案疗效更加显著!

　　通过长久以来的临床实践，我们都已经清楚地认识到，单药治疗的力量是有限度的。为了突破这种限度，多药或多方案联合治疗的策略应运而生。

　　抗血管生成抑制剂联合免疫检查点抑制剂药物、抗血管生成抑制剂联合放疗、抗血管生成抑制剂联合化疗、抗血管生成抑制剂联合靶向治疗等双方案联合疗法，甚至是抗血管生成抑制剂联合化疗和免疫治疗的多方案联合疗法，都已经在包括肺癌在内的多个癌种的治疗中展现出了非凡的潜力。

　　这些联合疗法的成功，都体现出了一种战略思想——以抗血管生成的手段“断其粮草”、遏制癌细胞的“攻势”，再配以其它治疗方案对癌细胞造成杀伤，务求做到“歼灭”敌方的效果。在癌细胞强大、患者自身免疫细胞占弱势的情况下，这种“围歼”的战略思想，显然能够有效逆转劣势与被动。

　　抗癌也有"战术",科学"作战"、收获长生

　　我们常说，癌症是各类疾病中最“狡猾”的疾病之一。这种疾病的恶性程度高、死亡率高、又难治，因此想要有效地治疗它，自然也需要使用到各种各样的“战术”。

　　从化疗到靶向治疗，虽然同样都是全身性的药物治疗，但是很显然靶向治疗的精准性更强，是对癌症治疗水平的一次显著提升，被誉为癌症治疗的“第二次革命”。而靶向药物的治疗过程，处处都体现了抗癌的“战术”智慧。

　　我们相信，在这些科学的指导下，会有更多、更有效的抗癌新药与新疗法问世，为患者带来更长生存的希望。哪怕无法真正地“攻克”癌症，也一定能帮助患者们做到“荷瘤生存”，使癌症成为一种能够基本被控制住的慢性病，不再成为“洪水猛兽”，让人“谈癌色变”。