Kras抑制剂,Kras基因突变靶向药新药,口服靶向药物MRTX849(Adagrasib)史上最难治靶点KRAS G12C突变迎来新希望

　　KRAS是最臭名昭著的突变之一，因为几十年前研究人员就已经将KRAS确定为癌症的重要治疗靶点，从发现这一靶点至今的30年里，还没有一款直接针对KRAS突变的靶向药物获批。因此，人们一直认为它是一种“不可摧毁的”蛋白质，这种蛋白质缺乏明显的靶点可以让小分子药物可以结合并损害其功能。

　　全球肿瘤医生网医学部一直在关注这一致命突变的最新进展，终于，今天看到了一项KRAS新药的重大突破登上了各大医学媒体的头条!

　　KRAS中的钻石突变"KRAS G12C"和它的克星MRTX849

　　研究人员发现，KRAS G12C是一种特定的KRAS亚突变，是第12个密码子的甘氨酸被半胱氨酸取代，约占所有KRAS突变的44%，其中非小细胞肺癌腺癌中最常见，占14%，其次是大肠腺癌占3~4%，胰腺癌占2%。全球每年超过100000人确诊为KRAS G12C突变。

　　KRAS G12C患者是没有可用靶向治疗的人群。一旦化学疗法或免疫疗法失败，治疗选择非常有限!近期，针对这一特定的突变类型，终于在各类实体肿瘤中取得突破性进展，一款备受瞩目在研药物重磅数据出炉!

　　Adagrasib(MRTX849)是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。通过在非活性状态下与KRAS G12C不可逆转地选择性结合，阻止其发送细胞生长信号并导致癌细胞死亡。MRTX849在治疗携带KRAS G12C基因突变的非小细胞肺癌(NSCLC)和结直肠癌(CRC)及其他实体肿瘤时表现出可喜的安全性和抗癌活性。

　　疾病控制率高达96%!KRAS新药MRTX849对多种实体瘤有效!

　　在2020年10月25日第32届EORTC-NCI-AACR(欧洲癌症研究与治疗组织，美国国家癌症研究院，美国癌症研究协会)国际分子靶标与癌症治疗学大会上，公布了代号为KRYSTAL-1(NCT03785249)I / II期试验数据，这项研究测试的新药物名称为Adagrasib ，有些关注KRAS前沿进展的病友可能更熟悉它的代号-MRTX849，这项研究结果之所以备受瞩目，登上了各大医学媒体的头条，是因为这款药物对于特定突变的非小细胞肺癌患者疾病控制率高达96%!此外，这款药物针对结直肠癌，胰腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌等多种实体瘤有效。全球肿瘤医生网医学部为大家整理了相关的数据供大家参考。

　　01、非小细胞肺癌-疾病控制率96%

　　丹娜法伯癌症研究所Lowe胸腔肿瘤学中心主任Pasi A.Jänne博士报告说，在参加该试验的51名KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中，客观缓解率高达45%，这意味着将近一半的患者在接受Adagrasib(MRTX849)治疗后，肿瘤病灶缩小了30%以上，并且没有进展或扩散。51名患者中的49例实现了部分(PR)或完全缓解(CR)或疾病稳定(SD)，疾病控制率高达96%。

　　下面这张瀑布图清晰的反映出每天接受600 mg Adagrasib(MRTX849) 治疗的非小细胞肺癌患者有96%(49/51)观察到临床获益(DCR)。

　　有70%(16/23)的响应者肿瘤缩小40%以上。

　　此外，Adagrasib(MRTX849)可以穿透血脑屏障，对于脑转移的患者也有效，会议上报道了一个患者案例：

　　一位77岁的女性KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者，既往接受了多种方案的放化疗，PD-1治疗，仍然无法阻止病情进展，出现肝脏和脑部的多发转移，临床上已经没有更好的治疗方案，在接受试验性药物Adagrasib(MRTX849)治疗后7个周期后，肺部病灶缩小67%，脑部病灶消退了!目前仍在接受治疗。

　　这个数据意义非比寻常，将给KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者新的治疗机会。

　　02、结直肠癌-疾病控制率94%

　　本次会议上，田纳西州肿瘤医院Sarah Cannon研究所肺癌研究计划和药物开发副主任Melissa L. Johnson博士介绍了31位患有结直肠癌及其他实体瘤的参与者的结果，非常振奋人心。

　　在可以评估的18名大肠癌患者中，3名(17%)患者客观缓解，其中两名仍在接受治疗。其中17名患者(94%)疾病得到控制，其中12名患者仍在接受治疗。18名患者中有10名已经接受了四个月以上的治疗。

　　03、其他实体肿瘤-疾病控制率100%

　　在可评估的其他实体瘤的六名患者中，其中1例子宫内膜癌，1例胰腺癌，1例卵巢癌和1例胆管癌达到部分缓解。2名阑尾癌患者病情稳定。所有六名患者仍在接受治疗。这意味着疾病控制率达到了100%!

　　此外，研究人员并没有满足于现状，因为现实中还存在着各种难治性的患者，因此，研究人员正在考虑将Adagrasib(MRTX849)与其他靶向治疗药物结合使用，比如派姆单抗，用于结肠癌的西妥昔单抗，用于NCSLC或结肠癌的SHP-2抑制剂TNO-155，以及用于NSCLC的阿法替尼等等。

　　比如这位53岁的男性非小细胞肺癌患者，已经接受了数不清的化疗和免疫治疗，但是病情还是进展了，大家可以很清楚的看到他的双肺填满了肿瘤，属于非常晚期的难治性患者，在接受Adagrasib(MRTX849)联合TNO-155治疗一个周期后，颈部的肿块变平，他已经不再需要吸氧和轮椅，3个周期后，肿瘤就奇迹般的开始缩小了，影像学检查证实肿瘤减少了60%!

　　最致命靶点迎来新希望

　　除了Mirati公司的MRTX849公布的积极数据外，另一款专门针对KRAS G12C的药物AMG 510也备受瞩目，在公布的数据中显示出了巨大的潜力。

　　好消息是，这款有望攻克KRAS的抗癌新星已经来到中国，即将正式开展临床试验。预计将在2020年年底开始招募国内晚期肿瘤患者，想申请的患者可以联系全球肿瘤医生网将医学部进行初步评估，我们也将及时为大家提供招募信息。

　　(注：请将基因检测报告，诊断报告电子版或拍照发送至doctor.huang@globecancer.com,邮件中留下联系方式，或直接致电医学部，医学部收到报告分析完毕后一个工作日内电话联系，为您全面分析检测报告，匹配能够入组的临床试验，以及有无新药可以使用)

　　专家表示，对于病情严重的癌症患者，任何药物超过35%的应答率将被视为一项重要突破。史上最难攻破的基因突变KRAS即将有靶向药问世，从此，无论是肺癌还是其他癌症如结直肠癌、胰腺癌等又将多了一个有治疗希望的检测靶点-KRAS!大家如果想检测这个靶点或是已经做了基因检测需要解读报告，可以联系全球肿瘤医生网医学部(4006667998)

　　让我们拭目以待，期待新药早日上市，造福大众!

　　参考资料：

　　https://www.dana-farber.org/newsroom/news-releases/2020/targeted-inhibitor-of-mutated-kras-gene-shows-promise-in-early-trial-for-lung--bowel--and-other-solid-tumors/