罕见基因突变,C-MET靶点基因融合突变,C-MET靶向药物,C-MET抑制剂有哪些,C-MET临床试验招募

　　随着精准治疗的发展，靶向药物种类增多、覆盖的适应症更加广泛，靶向药物的研究正在从“常见靶点”向“罕见靶点”过度。“罕见靶点”指检出率较低的靶点，阳性率甚至可能不足1%。但在许多患者数量较多的“大”癌种当中，即使是仅占1%的突变类型，也可能有上万的患者。

　　在《罕见靶点》这一栏目中，小汇将带大家梳理这些癌症“罕见靶点”，并为大家科普针对这些罕见靶点的“特效药”。癌症精准治疗时代到来，看专家们如何突破这些“拦路虎”!

　　C-MET靶点基因融合突变

　　酪氨酸激酶受体(MET)编码基因:参与多个信号转导途径,既是原癌基因、也是耐药突变

　　1980年，人类首次将酪氨酸激酶受体(c-MET，MET)编码基因鉴定为原癌基因。此后的二十余年里，人们逐渐确定了MET基因突变可能导致的原发肿瘤，包括肾癌、胃癌、食道癌、髓母细胞瘤、结肠癌等，以及EGFR抑制剂耐药后的非小细胞肺癌继发MET扩增等突变类型的原理等。

　　正常生理状态下，MET在胚胎发育、器官生长和伤口愈合的过程中发挥着不可或缺的重要作用。MET通常由上皮来源的细胞表达，其已知的唯一配体为肝细胞生长因子/分散因子(HGF/SF)及其同工蛋白，一类仅表达于间充质来源细胞的蛋白质。

　　MET也会在干细胞和祖细胞中表达，使这些细胞具备侵入式生长的能力，以便在胚胎中产生新的组织，或在成年后为受损组织提供再生修复的功能。

　　但在病理状态下、即异常激活的状态下，MET的功能会转而成为癌细胞的助力。异常激活的MET会促进肿瘤生长，促使为病灶提供营养的新血管的合成，并促进癌细胞向其他组织器官发生扩散(转移)。

　　除癌症以外，在其它疾病及生理活动中MET基因同样有非常重要的影响。相关研究已经证实，MET基因在自闭症、心脏的保护等过程中发挥着关键性作用。

　　作为治疗靶标的MET:有望成为有效一线干预手段,也可能成为其它药物的辅助

　　由于MET基因有且只有一种唯一的配体HGF，因此阻断HGF-MET复合物的合成同样可以达到抑制MET功能的效果，针对这一靶标的抑制剂药物主要具备MET激酶抑制和HGF抑制两类效果。

　　C-MET靶向药物抑制剂有哪些

　　目前已经获得FDA批准的MET抑制剂有四款，分别为特普替尼、卡马替尼、卡博替尼和克唑替尼，其中特普替尼和卡马替尼均为今年获批的新药。针对c-MET突变的在研药物种类非常多，国外药物中已经有多款进入Ⅲ期临床，国内也有十余款药物在进行Ⅰ期或Ⅱ期临床研究。

　　特普替尼:从突破性疗法到孤儿药,全球首款MET抑制剂在日本获批

　　特普替尼(Tepotinib，Tepmetko®)是全球首个获批用于治疗非小细胞肺癌的MET抑制剂药物。

　　2020年3月25日，日本厚生劳动省批准Tepotinib在日本上市，用于治疗MET 14外显子(MET ex14)跳跃突变的非小细胞肺癌患者。在此前，Tepotinib曾被FDA授予突破性疗法称号，并获日本厚生劳动省授予的创新药物资格与孤儿药称号，可以说是备受赞誉。

　　此项批准基于Ⅱ期VISION研究(NCT02864992)的结果。研究中共纳入99例患者，其结果显示，接受Tepotinib治疗的患者客观缓解率达到42.4%，中位缓解持续时间为12.4个月。同时，Tepotinib治疗也展现出了良好的安全性，最常见的不良事件为外周水肿、恶心和腹泻等。

　　卡马替尼:一线疗效亮眼、后线毫不逊色,目前已获FDA批准上市

　　卡马替尼(Capmatinib，Tabrecta®)是首款获得FDA批准用于治疗非小细胞肺癌的MET抑制剂药物。2020年5月6日，FDA批准卡马替尼上市，用于治疗MET ex14跳跃突变的非小细胞肺癌成年患者。

　　卡马替尼的Ⅱ期GEOMETRY mono-1试验疗效数据曾在2020年美国癌症研究协会(AACR)年会上公开，引起广泛关注。治疗MET ex14跳跃突变非小细胞肺癌的初治患者，卡马替尼的中位缓解持续时间为11.14个月，中位无进展生存期达到9.69个月;治疗经治患者，卡马替尼的中位缓解持续时间为9.72个月，中位无进展生存期为5.42个月，疗效均非常出色。

　　2020年9月13日，研究者在发表的论文中进一步补充了卡马替尼治疗的疗效数据。其结果显示，卡马替尼治疗初治患者的整体缓解率达到68%，中位缓解持续时间为12.6个月;治疗经治患者的整体缓解率为41%，中位缓解持续时间为9.7个月。

　　卡博替尼:多靶点药物,三癌种适应症

　　相比起上述两位“晚辈”，“老前辈”卡博替尼的适应症可以说是非常广泛了。2012年，卡博替尼(Cabozantinib)的胶囊制剂以Cometriq的名称获得FDA批准，用于治疗甲状腺髓样癌患者。2016年4月，卡博替尼片剂再次获批作为肾癌的二线治疗药物。2019年1月14日，FDA批准卡博替尼用于治疗曾接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。

　　肾癌适应症的批准基于一项Ⅲ期研究的结果。其结果显示，采用卡博替尼治疗患者的中位无进展生存期为7.4个月，客观缓解率为21%，显著优于依维莫司治疗的3.8个月和5%。

　　肝细胞癌适应症的批准基于CELESTIAL(NCT01908426)研究的结果，主要终点指标为总生存期。其结果显示，采用卡博替尼治疗，患者的中位总生存期为10.2个月，中位无进展生存期为5.2个月，整体缓解率为4%;而采用安慰剂替代卡博替尼治疗的患者，中位总生存期8个月，中位无进展生存期1.9个月，整体缓解率为0.4%。

　　卡博替尼最大的特点在于，其为多靶点的抑制剂药物，不仅对c-MET/HGF有较好的抑制效果，还可应用于VEGFR1/2/3、TYRO3、ROS、AXL、TIE2、KIT、NTRK2、RET等多个靶点。

　　克唑替尼:ROS1靶点"神药",对MET阳性非小细胞肺癌同样疗效显著

　　相信一直关注小汇的患者和读者们对于克唑替尼(Crizotinib)可以说是非常的熟悉了，这款靶向药物在ROS1阳性患者中的疗效令人瞩目。事实上，与卡博替尼类似，克唑替尼同样是一款多靶点的药物，可以用于抑制MST1R、ROS、ALK、c-MET/HGF等多个靶点。

　　2018年5月，FDA批准克唑替尼的突破性疗法指定，用于治疗MET ex14跳跃突变的患者。该指定基于Ⅱ期GEOMETRY mono-1试验的结果，克唑替尼一线治疗MET ex14跳跃突变患者的整体缓解率高达72%，对于经治患者，整体缓解率同样达到了39.1%。

　　C-MET临床试验

　　当然，对于国内患者来说，进口药物获取难度大、价格昂贵，真正在这两个方面做到“亲民”还是要依靠国内自主研发的药物。幸运的是，针对MET这一靶点，我国药企的研究进展同样丰富。

　　疾病控制率94.4%!国内自主研发伯瑞替尼潜力可期

　　在2020年AACR年会上公开疗效数据的不只有卡马替尼，还有我国自主研发的MET抑制剂药物伯瑞替尼。在“Ⅰ期临床试验”的汇报专场上，研究者公开了伯瑞替尼治疗晚期非小细胞肺癌的国内多中心研究结果。

　　其结果显示，在36例可评估患者中，伯瑞替尼的整体缓解率达到30.5%，疾病控制率高达94.4%。其中，MET过表达患者的整体缓解率为30.6%，MET扩增患者的整体缓解率为41.2%，MET ex14跳跃突变患者的整体缓解率达到了66.7%。

　　其中，每日2次接受200 mg剂量药物治疗的11例患者，整体缓解率高达72.7%，疾病控制率达到100%!

　　在不良反应方面，伯瑞替尼的耐受性整体尚可，最常见的不良事件包括ALT增加(40.5%)，AST增加(40.5%)，胆红素增加(40.5%)，外周水肿(32.4%)和QTc间隔延长(18.9%)。

　　目前，伯瑞替尼的Ⅱ期临床试验正在免费招募国内患者。国内患者免费使用最前沿药物的机会来了!

　　试验名称

　　在c-MET异常的晚期非小细胞肺癌患者中评估伯瑞替尼肠溶胶囊有效性和安全性的多中心、多队列、开放的Ⅱ期临床研究

　　纳入标准

　　1、年龄≥18岁，男性或女性;

　　2、经组织学或细胞学证实的晚期非小细胞肺癌患者;

　　3、EGFR wt、ALK重排阴性、ROS1重排阴性、KRAS突变阴性;

　　4、经证实存在c-MET异常，包括以下两种类型：

　　①c-Met外显子14突变;

　　②c-MET扩增，GCN≥6;

　　5、ECOG评分0~1分，预期生存期≥3个月;

　　6、详细纳入及排除标准可咨询全球肿瘤医生网医学部。

　　申请流程

　　需要申请临床试验的患者需将基因检测报告、病理报告提交至全球肿瘤医生网医学部进行初步评估，我们的专家将为您全面分析解读检测报告、推荐新药及用药方案，并匹配适合入组的临床试验项目。

　　注：请将基因检测报告、诊断报告电子版或清晰照片发送至doctor.huang@globecancer.com，邮件中留下联系方式，医学部收到报告分析完毕后一个工作日内电话联系。

　　Ⅰ期新药开展试验,国内自主创新药物谷美替尼开始招募患者

　　谷美替尼(SCC244)由上海药物所研发，为结构全新、拥有自主知识产权的新型c-MET抑制剂药物。体内外药效学、作用机制、药物代谢动力学以安全性评价等临床前研究证实，谷美替尼具有安全、有效、质量可控等特点。目前谷美替尼已顺利获批进入临床Ⅰ期，治疗存在MET突变的晚期非小细胞肺癌患者的多中心临床试验正在全球范围内开展。

　　试验名称

　　评估口服谷美替尼(SCC244，一种高度选择性c-MET抑制剂)在具有 c-MET 改变的晚期非小细胞肺癌患者中有效性和安全性的多国、多中心、开放Ⅰb/Ⅱ期临床研究

　　纳入标准

　　1、年龄18~80岁(含两端)，男性或女性;

　　2、经组织或细胞学诊断的非小细胞肺癌(包括肺肉瘤样癌)，肿瘤分期Ⅲb/Ⅳ期;

　　3、既往标准治疗失败(含铂化疗方案包括新辅助、辅助化疗)、化疗不耐受或者不适合进行化疗的、经组织或细胞学诊断的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(包括肺肉瘤样癌)患者并且具备至少一种以下c-MET改变(既往当地实验室诊断或中心实验室诊断)的情况之一：(限Ⅰb期研究)

　　①MET 14外显子跳跃突变;

　　②MET扩增(GCN≥5);

　　③MET蛋白过表达(IHC3+);

　　4、详细纳入及排除标准可咨询全球肿瘤医生网医学部。

　　申请流程

　　需要申请临床试验的患者需将基因检测报告、病理报告提交至全球肿瘤医生网医学部进行初步评估，我们的专家将为您全面分析解读检测报告、推荐新药及用药方案，并匹配适合入组的临床试验项目。

　　注：请将基因检测报告、诊断报告电子版或清晰照片发送至doctor.huang@globecancer.com，邮件中留下联系方式，医学部收到报告分析完毕后一个工作日内电话联系。