克唑替尼耐药后怎么办,克唑替尼耐药后吃什么药,ROS1阳性非小细胞肺癌新药AB-106(Taletrectinib、DS-6051b)临床试验招募中

　　即使是在全部非小细胞肺癌靶向药物之中做对比，克唑替尼也是一款值得重点关注的好药、重点药。作为一款从开始研究到上市时间最短的“传奇药物”，克唑替尼在抑制Met、ALK、ROS等靶点方面都展现出了良好的效果，包括美国NCCN指南和中国CSCO指南在内的各大权威指南都将其推荐为ROS1阳性患者的一线首选抑制剂(TKI)。

　　在临床研究中，克唑替尼一线治疗ROS1阳性非小细胞肺癌患者整体缓解率高达85.7%，中位无进展生存期19.3个月，中位总生存期长达51.4个月，在所有线治疗的患者群体中整体缓解率也达到了72%。在缓解的持久性方面，克唑替尼的缓解持续时间达到了惊人的24.7个月。这意味着仅克唑替尼一种药物就能使用近两年的时间，完全超过了其它靶点的靶向药物的数据。

　　但即便如此，使用克唑替尼也仍然存在耐药的担忧。既然ROS1-TKI有良好的治疗潜力，那么如何充分利用这种潜能，有效改善克唑替尼耐药或克唑替尼难治的患者的生存情况，就成为了研究者进一步探索的主题。

　　克唑替尼耐药原理:多种机制,以G2032R为主,脑转移比较常见

　　从原理上分析，ROS1阳性非小细胞肺癌患者使用克唑替尼耐药的机制分为两类。

　　其中一类是靶点基因突变，分为突变和基因扩增，其中最常见的为G2032R耐药突变，占到了约80%;另一类原因为旁路信号激活。

　　部分针对克唑替尼耐药患者的临床统计结果认为，脑转移是克唑替尼耐药常见的发展方向之一。事实上，肺癌是一个极易发生脑转移的癌种，显著高于乳腺癌、结直肠癌、黑色素瘤、肾癌等。中国肺癌脑转移诊治专家共识中指出，约20%~65%的肺癌患者在疾病的进展过程中会发生脑转移，是脑转移性肿瘤中最常见的类型。

　　针对肺癌的这一特点，克唑替尼耐药后的治疗方案应在有效抑制G2032R耐药突变的同时兼顾入脑能力，即药物穿过血脑屏障的能力。

　　NCCN推荐:序贯劳拉替尼力挽狂澜,无进展生存延长12.7个月

　　根据NCCN指南，ROS1阳性晚期非小细胞肺癌克唑替尼治疗耐药后推荐序贯劳拉替尼治疗。

　　采用序贯劳拉替尼的治疗方案，患者的生存期获益非常显著，中位无进展生存期可以达到12.7个月。将一线克唑替尼治疗方案的获益计算在内，总的中位无进展生存期可以长达33.6个月!

　　劳拉替尼是一款能够同时抑制ALK和ROS1的抑制剂药物，在药理学研究中展现出了出色的入脑活性，对于克唑替尼耐药后最常见的G2032R突变型也具有良好的治疗活性。

　　国内治疗现状:仅有克唑替尼获批,继续使用无进展生存期仅5.9个月

　　由于劳拉替尼尚未在国内上市，因此国内CSCO指南推荐的方案为继续使用克唑替尼治疗。这种方案可以将患者的中位无进展生存期延长5.9个月。其中，联合局部治疗的患者中位无进展生存期为9.9个月，不联合局部治疗的患者中位无进展生存期为4.2个月，局部治疗主要包括脑部放疗、骨骼放疗、皮下结节放疗等。

　　这一方案的疗效远逊于劳拉替尼。克唑替尼对于耐药突变的抑制效果不佳，在脑转移病灶的治疗方面也稍显乏力。

　　一项由贝斯以色列医学中心进行的研究中纳入888例患者，其中275例患者基线存在脑转移，另有51例患者基线时未发生脑转移，但在治疗一段时间(中位治疗29.9周)后发生了脑转移。该研究主要关注在脑转移患者中在使用局部治疗的同时联合克唑替尼全身治疗的效果，并认为克唑替尼治疗是必要的。研究同时证实了，在刚开始进行治疗的时候，克唑替尼通常能够有效控制脑转移病灶，但会在治疗一段时间之后逐渐脱离控制。

　　在劳拉替尼未获批的情况下，国内患者的治疗需求仍未被满足，亟待更多新药走入临床。

　　TQ-B3139:国研新药领跑,无进展生存12.1个月

　　正大天晴药业自主研发的新药TQ-B3139已经获得了初步的成功。TQ-B3139治疗ROS1阳性晚期非小细胞肺癌患者的整体缓解率为75.0%，所有患者的中位无进展生存期为12.1个月。

　　TQ-B3101:国家Ⅰ类创新药物,整体缓解率可达87.5%

　　尤克替尼(TQ-B3101)是一款由我国正大天晴药业自主研发的小分子抑制剂药物，针对ALK/ROS1/c-MET靶点，为Ⅰ类创新药物，于2016年获批临床试验，目前正在进行Ⅱ期临床试验。

　　TQ-B3101的Ⅰ期临床研究结果发布于2020年ASCO大会，截至2019年12月30日共纳入30例患者。在24例ALK阳性或ROS1阳性或MET过表达的患者中，整体缓解率达到62.5%;在350 mg bid剂量组中，整体缓解率可以达到87.5%;在发生了脑转移的8例患者中，整体缓解率为62.5%;在22例基线无脑转移的患者中，仅有1例患者在治疗后发生了脑转移。

　　目前TQ-B3101的Ⅱ期国内临床试验正在招收患者，可以联系全球肿瘤医生网医学部获取。

　　AB-106:美国和日本中心率先试验,针对脑转移患者同样有效

　　Taletrectinib(DS-6051b，AB-106)是一款由日本第一三共株式会社研发的创新药物，主要抑制ROS1及NTRK1/2/3突变。Taletrectinib以DS-6051b的暂定名在日本及美国完成了Ⅰ期临床研究，后由我国葆元生物引进国内并开始进行Ⅱ期临床试验，名称暂定为AB-106。

　　根据临床前研究的结果，AB-106对于ROS1 G2032R和L2026M突变敏感，同时具有较好的入脑性，适合治疗克唑替尼耐药后的患者。

　　目前为止，AB-106已经在Ⅰ期研究中展现出了较好的治疗潜力。在2018年ASCO大会上，研究者公开了Ⅰ期安全性、耐受性和剂量限制性毒性研究的结果。研究中共纳入46例患者，其中7例患者为ROS1融合阳性的非小细胞肺癌患者，6例患者拥有可评估的实体病灶。其结果显示，2例患者达到部分缓解，2例患者疾病稳定，整体来说，整体缓解率达到33.3%。研究将AB-106的最大耐受剂量确定为800 mg qd。

　　在2018年5月的Oncotarget上公开了日本研究的结果，共纳入15例ROS1阳性肺腺癌患者，其中4例患者为克唑替尼耐药患者;存在可评估病灶患者共12例，3例为克唑替尼耐药患者。12例患者接受药物剂量为600 mg qd，3例患者剂量为800 mg qd。

　　试验结果显示，在可评估的3例克唑替尼耐药患者中1例达到部分缓解，2例患者疾病稳定，整体缓解率33.3%;9例非克唑替尼耐药患者中，1例达到完全缓解，5例达到部分缓解，整体缓解率66.7%，疾病控制率100%。

　　研究中共纳入了5例脑转移患者，其中1例患者的颅内病灶达到完全缓解。

　　目前，AB-106的Ⅱ其临床研究正在招募患者，发生脑转移、全身转移的克唑替尼耐药患者或未接受克唑替尼治疗的患者均可参与到试验中，获取更好的治疗。研究为单臂试验，所有参与试验的患者均可获得AB-106的治疗。

　　AB-106治疗ROS1阳性NSCLC受试者的Ⅱ期研究(TRUST研究)

　　试验题目：AB-106治疗携带ROS1融合基因的局部进展或全身转移的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一项Ⅱ期、多中心、单臂、开放的研究

　　试验类型：单臂试验

　　试验分期：Ⅱ期

　　首次公开时间：2020-05-15

　　纳入标准：

　　1、年龄≥18岁，男性或女性;

　　2、ECOG评分0~1分，预期生存期>6个月;

　　3、局部进展或全身转移性晚期非小细胞肺癌，Ⅲb期或Ⅲc期或Ⅳ期患者，ROS1突变阳性;

　　4、接受克唑替尼治疗失败或未经克唑替尼治疗均可，患者需提供已经存档的或新近取得的肿瘤组织标本;

　　5、合并脑转移的患者中枢神经系统症状稳定等;

　　6、详细纳入及排除标准可咨询全球肿瘤医生网医学部。

　　申请流程

　　需要申请临床试验的患者需将基因检测报告、病理报告提交至全球肿瘤医生网医学部进行初步评估，我们的专家将为您全面分析解读检测报告、推荐新药及用药方案，并匹配适合入组的临床试验项目。

　　注：请将基因检测报告、诊断报告电子版或清晰照片发送至doctor.huang@globecancer.com，邮件中留下联系方式，医学部收到报告分析完毕后一个工作日内电话联系。