肺癌ROS1突变靶向药劳拉替尼临床试验招募进行中

　　关键词：肺腺癌;ROS1基因;劳拉替尼临床试验

　　近年来，随着分子检测水平的发展，靶向药的研发达到空前高涨的程度，尤其是针对非小细胞肺癌的靶向药接连报喜。其中劳拉替尼作为非小细胞肺癌靶向药的杰出代表，改变了很多患者的命运，一名西班牙裔男性也是受益者之一。

　　01、劳拉替尼改变西班牙裔男性肺腺癌患者的治疗结局

　　这名西班牙裔男性32岁，很少吸烟，每年不到1包。

　　在偶然出现干咳和呼吸急促情况，他到医院就诊，随后被诊断出患有晚期肺腺癌，并且在肺部和腋窝都有转移性疾病。进一步检测发现67.5%的细胞中存在ROS1基因重排。

　　开始他每天接受两次250 mg克唑替尼的一线治疗，持续治疗44个月之后进行了随访，影像显示右下叶原发灶肿大，并伴有新的淋巴管扩散。同时临床症状恶化，咳嗽和不适感增加。

　　通过肿瘤活检证实为腺癌，无组织学改变。肿瘤基因测序NGS(FoundationOne)显示已知的EZR-ROS1融合基因发生了了ROS1-S1986F抗性突变。此后他开始每天以100 mg的剂量进行二线劳拉替尼治疗。

　　不到两个月的时间，他就告诉医生呼吸道症状有所改善，且影像学资料证实了肿瘤对劳拉替尼完全响应。

　　随后治疗过程因体重增加，代谢紊乱(血脂异常、血红蛋白A1c升高)，疲劳，精神错乱和抑郁而变得复杂。考虑到这些是劳拉替尼治疗的不良事件，随后医生减少剂量到每天75 mg，再后来减少至每天50 mg，并且用他汀类药物对他的高脂血症进行控制。

　　可喜的是，从开始使用劳拉替尼到最近的13个月以来，疾病对治疗持续有反应。

　　02、劳拉替尼一线高效,后线"保底",获NCCN强力推荐

　　劳拉替尼(Lorlatinib)是一种ROS1、ALK双靶点抑制剂。目前已获批用于ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者的临床治疗。

　　2018年世界肺癌大会(WCLC)报道了劳拉替尼治疗ROS1阳性晚期非小细胞肺癌的Ⅱ期临床亚组分析，试验包括13例没有接受过克唑替尼治疗的患者，结果显示，劳拉替尼治疗未接受克唑替尼治疗的患者客观缓解率(ORR)达到61.5%，其中1例完全缓解，7例部分缓解，中位无进展生存期(PFS)为21个月。

　　在此队列中，劳拉替尼对脑转移控制效果很好，有颅内转移的患者有效率为66.7%。

　　近期，LUNG CANCER刊登了一篇文章报道了劳拉替尼对ROS1、ALK双靶点的治疗效果。

　　研究纳入了17例ROS1阳性、106例ALK阳性的非小细胞肺癌患者进行研究，结果显示，接受劳拉替尼治疗后，颅外客观缓解率(ORR)为62%(8/13)，颅内ORR为67%(6/9);颅外疾病控制率(DCR)为92%(12/13)，颅内DCR为78%(7/9)。中位治疗持续时间(DoT)为18.1个月;中位总生存期(OS)为90.3个月。

　　总之，无论是一线还是后线治疗，劳拉替尼对于ROS1阳性肺癌患者都是非常好的选择，并且对各线脑转移都有强大的控制能力。

　　基于此，NCCN推荐劳拉替尼用于ROS1阳性、一线治疗后进展的晚期或转移性非小细胞肺癌患者的序贯治疗。

　　03、国内患者如何用药

　　鉴于劳拉替尼卓越的治疗效果，很多国内患者对这款药物充满期待，但目前这款药物尚未进入国内，有条件的患者可以选择到国外治疗。但是高昂的治疗费用及购药的不便利性为国内患者用药造成很大阻碍。

　　但好消息是，国内某药企针对ROS1突变研发出一款新药--TQ-B3101，前期临床研究显示疾病缓解率达87.5%，对国内患者未尝不是一种便利可及的选择。

　　2020 ASCO年会上，TQ-B3101 发布Ⅰ期临床试验数据，该研究共纳入30例患者，其中27例为肺癌患者。根据患者接受的TQ-B3101治疗剂量不同，研究共将患者分为7个剂量递增组别和2个剂量扩展组别(350 mg bid/300 mg bid)。

　　在全部患者中，整体缓解率为62.5%;在接受350 mg bid治疗的8例患者中，整体缓解率达到了87.5%;此外，TQ-B3101同样具有通过血脑屏障的能力，在基线有脑转移的8例患者中，整体缓解率达到了62.5%。

　　TQ-B3101的Ⅰ期试验显示出该药具有疗效显著、不良反应可控的优势，在有效性和安全性上均赶超进口药物。

　　劳拉替尼临床试验

　　目前，关于TQ-B3101的II期临床研究已经开始，该研究主要由中国医学科学院肿瘤医院牵头，共28家临床机构参与，目前已经获得国家药品监督管理总局的批准(批件号：2016L06653)，并通过伦理审查。有相关适应症的患者可登录全球肿瘤医生网咨询申请，相比于其他药物，该药临床效果更值得期待，同时国内患者更容易获得。

　　试验名称：评价TQ-B3101胶囊单药治疗ROS1阳性非小细胞肺癌患者疗效和安全性的II期单臂、多中心临床研究

　　主要纳入标准

　　1.患者年龄≥18岁;

　　2.ECOG评分0~1分，预期生存期超过3个月;

　　3.通过组织学或细胞学证明诊断为局部晚期或转移性非小细胞肺癌;

　　4.提供ROS1阳性书面报告，或在入组前提供组织学标本、活检组织标本送中心实验室进行检测，并确认为ROS1阳性;

　　5.既往接受过不超过2个化疗方案(若接受超过2个化疗方案，则需再次进行检测，且检测结果确认为ROS1阳性);

　　6.距离首次研究用药前28天，经影像学证实，至少存在1处脑部病灶除外的可评价的靶病灶(实体病灶);

　　7.主要器官功能正常。

　　主要排除标准

　　1.EGFR(+);

　　2.既往接受过克唑替尼或任何其他已经上市的或正在进行临床研究的ROS1抑制剂治疗;

　　3.具有影响口服药物的多种因素;

　　4.其他严重伴随疾病等。

　　我们期待这款药物能够顺利通过临床试验，并尽快获批上市，这不仅代表着国内药物研发水平的又一大进步，也是众多ROS1突变患者的共同期待，也希望越来越多的癌症患者受益于国产药!

　　参考资料

　　1.http://pcm.amegroups.com/article/view/5616/html

　　2.https://medicalxpress.com/news/2020-09-organoids-faster-early-lung-cancer.html

　　3.https://www.yidianzixun.com/article/0Q15aFrm