国研首创TCRT细胞疗法新药临床试验申请获FDA批准,总生存时间暴增三倍

　　2025年2月11日，美通社传来一则足以令整个医疗界为之一振的消息!广州来恩生物宣布其旗下的一款mRNA编码的T细胞受体(TCR)-T细胞治疗产品Liocyx-M004，成功突破层层严苛审核，强势获得美国食品药品监督管理局(FDA)的批准，可启动国际多中心2期临床试验!这一里程碑式的突破，无疑具有非凡意义。在接下来的试验中，研究团队将全方位评估Liocyx-M004作为单一疗法的卓越成效，以及它与仑伐替尼携手联合治疗时爆发出的强大力量。这不仅是对Liocyx-M004治疗潜力的深度挖掘，更是为癌症治疗领域探索全新路径。

　　对于Lion TCR而言，这一批准犹如一场及时雨，进一步夯实了其在基于mRNA的TCR-T领域的领军地位，让世界看到了其在技术创新与产品研发上的雄厚实力。更为重要的是，这一成果标志着我国在TCR-T研究领域的卓越成就得到了国际权威机构的高度认可，中国力量正闪耀在全球医疗创新的舞台之上!而那些在肝细胞癌(HCC)病痛深渊中艰难前行的患者们，此刻终于迎来了破晓的曙光!Liocyx-M004承载着无数科研人员的心血与期待，将为他们开启新的生命篇章，带来战胜病魔、重归健康生活的无限可能!

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　　肝癌治疗里程碑:全球首创Liocyx-M004获FDA认可,早期试验总生存期延长3倍,中位OS超33个月

　　全球首个HBV相关肝癌mRNA TCR-T疗法——Liocyx-M004，获FDA IND批准!为HBV相关肝细胞癌患者点亮生命长灯

　　肝癌在全球范围内是第六大常见癌症。2020年，全球约有90.5万新增肝癌病例，83万人因肝癌离世。乙肝病毒(HBV)感染是引发肝癌，尤其是肝细胞癌的主要危险因素。据估算，全球约有2.96亿人受慢性HBV感染困扰。尽管近年来晚期肝细胞癌的全身治疗(如靶向联合免疫疗法等)取得显著进展，但针对HBV相关肝细胞癌的精准治疗手段依旧有限。因此，迫切需要研发新的抗癌手段，而Liocyx-M004的问世，有助于进一步提升患者的治疗反应率，改善生存状况。

　　Liocyx-M004是全球首个针对HBV相关肝细胞癌的mRNA编码TCR-T细胞疗法，同时也是首个获得美国FDA IND批准的针对HBV病毒抗原的TCR-T疗法，以及首个获得快速通道资格的同类疗法!

　　LionTCR首席医疗官兼首席运营官TinaWang博士指出：在患有HBV相关肝细胞癌患者体内，HBV特异性T细胞常出现功能衰竭，严重削弱其清除肝癌细胞、被HBV-DNA整合感染的肝细胞的能力。而我们的研究表明，HBV特异性TCR-T细胞能够精准靶向并摧毁这些癌细胞。因此，过继转移和补充自体HBV特异性TCR-T细胞，成为极具潜力的治疗策略，有望重塑患者体内的HBV特异性T细胞库，精准杀灭表达HBV抗原的肝癌细胞与受感染肝细胞，为HBV相关肝细胞癌治疗开辟新路径。

　　值得一提的是，Liocyx-M004在早期临床试验中成果斐然，使HBV相关肝细胞癌患者的中位总生存期超过33个月。

　　本次FDA的获批是重大里程碑，极大增强了我们推进肝细胞癌mRNA编码TCR-T疗法的信心，展望未来，我们将加快试验进度并收集临床数据，尽快将这种创新疗法带给患者。

　　LioCyx-M 1期临床数据惊艳,晚期肝癌总生存期延长3倍,中位总生存期达33.57个月

　　本次研究(NCT03899415)共纳入8例不可切除的乙肝病毒(HBV)相关肝细胞癌(HCC)患者，中位年龄为53岁(范围：49~67岁)，入组后，这些患者接受了LioCyx-M回输治疗，每位患者接受的输注次数中位数为6次(范围：4~12次)。

　　研究结果显示：在7名可评估肿瘤反应的患者中，依据RECIST标准1.1，有3名患者病情稳定(SD)，且稳定持续时间≥3个月(持续时长范围：3.0~9.5个月)。令人惊喜的是，LioCyx-M疗法使患者的中位总生存期达到了33.57个月(具体数据详见下图)。与之形成鲜明对比的是，FDA批准的一线药物索拉非尼的中位总生存期(OS)仅为10.7个月(参考Llovet等在2008年，发表于N英国医学杂志的研究)，换言之，LioCyx-M疗法的中位总生存期是索拉非尼的3倍多!此外，本次研究随访期为47.9个月，在数据截止时，有4名患者依然存活。

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　　尤为值得一提的是，其中一位患者的肝脏肿瘤显著缩小超过30%，并且这种肿瘤缩小状态足足持续了30个月(详见下图)。值得关注的是，该患者在接受第二剂LioCyx-M后，肿瘤缩小的同时，ALT、GGT、AST和胆红素出现短暂性3级升高，这一现象有力地表明了LioCyx-M的靶向效应。

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　　综上所述，初步研究数据充分证明了LioCyx-M具备靶向能力，同时展现出良好的临床效果与安全性。

　　中国患者如何寻求TCR-T疗法帮助

　　振奋人心的消息传来!当下，多项TCR-T疗法研究正在中国紧锣密鼓地开展临床试验，且有大量患者借助全球肿瘤医生网的助力，成功入组并实现病情逆转。想申请的病友可将治疗经历、近期病理及影像学检查报告等，提交至医学部，初步评估病情或了解详细的入排标准。

　　国研自体AbTCR T细胞治疗仅9个月,助力转移性肝癌患者走向完全缓解

　　单克隆抗体是最有前途的癌症治疗的先锋。传统的治疗性抗体仅限于细胞外抗原，而T细胞受体模拟(TCRm)抗体可以靶向由细胞表面主要组织相容性复合体(MHC)蛋白呈递的细胞内抗原。因此，TCRm抗体可以靶向一系列原本无法用药的癌症抗原。

　　基于此，我国西安交通大学第一附属医院研究团队，开发了一种基于TCRm的T细胞疗法，通过靶向AFP(即甲胎蛋白，是肝细胞癌的生物标志物)/HLA-A*02复合物，实现了对肝细胞癌(HCC)的精准杀伤。临床研究显示，该疗法将TCRm与TCR的γ/δ亚基融合，形成信号传导复合体;晶体结构证实，该抗体直接结合HLA蛋白并与AFP肽全长接触;此外，联合靶向磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(GPC3)的单链抗体可变区(scFv)/CD28共刺激分子，可提升T细胞对肿瘤的双重识别与活化能力，以增强对肿瘤细胞的治疗效果(详见下图)。

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　　在人体安全性评估中，未出现重大不良事件或细胞因子释放综合征，且观察到了治疗有效的证据。其首个人体安全性试验(NCT04502082、NCT04634357)数据，已同步发表在全球顶级期刊《Nature》的子刊《ScientificReports》中。本次研究共入组6例HLA-A*02阳性的晚期肝细胞癌(HCC)患者，单次输注自体AbTCR + co-stim T细胞(总T细胞剂量：2.1亿~24.36亿)。

　　结果显示：入组患者的健康状况得到了很大改善(详见下表)，且未出现严重不良事件或细胞因子释放综合征。

　　▲数据源自“Sci Rep”，医学部整理汇总

　　值得注意的是，其中一名转移性肝细胞癌患者(患者6)在输注后9个月达到完全缓解(CR)，甲胎蛋白(AFP)水平大幅下降，并最终符合肝移植条件。

　　在患者6身上，T细胞扩增以及AFP下降的现象格外明显。我们对患者6的原发部位与转移部位进行了成像分析，结果表明：该患者肝脏中的大部分原发性肿瘤、肺部的所有转移性肿瘤对治疗反应良好。研究起始前，患者肝脏中存在的一个肿瘤随着治疗而消失，且在整个研究期间都未复发。肺部在研究进程中检测出多个肿瘤，然而到治疗第363天，这些肿瘤已全部消退(详见下图)。

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　　注：从患者6的肿瘤消退细节来看：其原发性肿瘤和转移性肿瘤均消退。

　　①在研究开始前，通过CT扫描可见肝脏中的原发性肿瘤(如第-39天图像的蓝色框所示).

　　②在后续整个研究过程中，经MRI成像显示，肝脏仅保留无肿瘤腔。肺部的多个转移性肿瘤在成像初期的82天内呈现为白点，但到第160天时无法检测到，并且在研究的剩余时间里一直保持无瘤状态。

　　上述数据充分表明，AbTCR+共刺激T细胞平台对人体是安全的，有望用于治疗晚期转移性肝细胞癌(HCC)，且不会引发严重副作用。

　　美国国立癌症研究所首次人体I/II期研究:E6 TCR T细胞助人类乳头瘤病毒相关上皮癌患者,缔造3年无癌奇迹

　　人乳头瘤病毒(HPV)相关上皮癌涵盖宫颈、口咽、肛门、外阴、阴道和阴茎等部位的鳞状细胞癌(SCC)及腺癌等。近期，美国国立癌症研究所开展了一项名为“应用E6 TCR T细胞治疗人类乳头瘤病毒相关上皮癌的首次人体I/II期研究(NCT02280811)”，其研究数据惊艳亮相《临床肿瘤学杂志》。

　　此次研究共纳入12例患者，他们均患有转移性HPV16阳性癌症，其中包括6例宫颈癌、4例肛门癌、1例口咽癌、1例阴道癌。在这12例患者中，有3例宫颈癌肿瘤为腺癌，其余肿瘤皆为鳞状细胞癌。患者的中位年龄为50岁(范围：32~70岁)，所有患者不仅处于癌症转移阶段，还都曾接受过铂类疗法。入组后，接受E6 TCR T细胞(一种自体基因工程T细胞，表达针对HPV16 E6的T细胞受体)+全身性阿地白介素联合治疗。

　　结果显示：2例患者均在最高剂量组中，均出现了客观的肿瘤反应(详见下图)。此外，所有患者在治疗1个月后，外周血中均呈现出高水平的E6 T细胞受体T细胞植入，植入率中位数为30%(范围：4%~53%之间)。

　　▼每个可评估患者的目标病变最佳反应的瀑布图

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　　特别值得关注的是，患者5是一名48岁女性，原本患有肛门鳞状细胞癌，此前已接受过氟尿嘧啶、丝裂霉素和放疗，顺铂联合卡培他滨，以及肿瘤浸润淋巴细胞的过继转移等治疗。在接受E6 TCR T细胞治疗时，她双肺病情出现进展。然而，经过治疗，她的病情得到显著改善，实现部分缓解(PR)，一处肺肿瘤完全消退，两处肺肿瘤部分消退，这两处进展的肿瘤随后被切除。更为欣喜的是，治疗3年后，她体内已无疾病迹象(详见下图)。

　　▼增强计算机断层扫描显示患者5的肿瘤反应

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　　注：两个病变部分消退(顶行和中间行)，一个病变完全消退(底行)。

　　NY-ESO-1 TCR-T疗法,助无药可医的晚期肺腺癌患者,实现肿瘤大幅缩小、症状显著缓解

　　除了乙肝病毒(HBV)感染相关肝细胞癌、人类乳头瘤病毒相关上皮癌等病毒感染有关的癌症外，TCR-T细胞疗法还可用于肺癌、黑色素瘤等其他实体瘤的治疗(详见下图)。

　　▼早期TCR-T产品覆盖的肿瘤适应证

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　　近期，知名期刊《oncology Letters》报道了一则令人瞩目的经典案例：运用NYESO1特异性TCR-T细胞疗法治疗晚期非小细胞肺癌，成功使肿瘤明显缩小至部分缓解。NYESO1作为癌症免疫治疗中极具潜力的靶点，安全性与有效性俱佳，在11.8%-21%的非小细胞肺癌中均有表达。该研究纳入了4例HLA-A2阳性的NY-ESO-1转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。入组后，先接受淋巴细胞清除化疗，随后进行NY-ESO-1 TCR-T细胞的过继转移，并配合全身性IL-2治疗。

　　结果显示：在接受治疗的患者中，有2例取得临床反应。其中，患者1接受三次NY-ESO-1 TCR-T细胞输注，患者2接受两次输注。依据实体肿瘤疗效评价标准(RECIST)1.1，患者1在过继移植NY-ESO-1 TCR-T细胞后近3个月，病情稳定(SD);患者2在治疗4个月后，达到部分缓解(PR)(NCT02457650)。

　　特别值得关注的是患者2，她是一位44岁、HLA-A2阳性且携带EGFR突变的NY-ESO-1晚期肺腺癌(LADC)女性患者。此前，曾接受六个周期的多西他赛和卡铂联合化疗，效果不佳，疾病持续进展。后续尝试吉非替尼、厄洛替尼治疗，依然未能控制病情。2015年9月的随访CT扫描显示，其右肺门、纵隔、右胸膜、右肝叶和肝包膜均出现病情进展(PD)，彼时临床上已无更合适的治疗方案。但天无绝人之路，右肺肿瘤支气管镜活检发现，该患者标本免疫组化染色呈强NY-ESO-1阳性，因此得以入组接受NY-ESO-1 TCR-T细胞治疗。

　　令人惊叹的是，首次TCR-T细胞输注后第43天的CT扫描结果显示，该患者的肺原发灶及肝转移灶开始消退，胸水吸收，肺复张(详见下图)。肺原发灶从95×86×54mm缩小至64×44×54mm，肝转移灶由19.8×19.6×20mm缩小至10×10×10mm。依据RECIST 1.1标准评价，该患者奇迹般地达到部分缓解(PR)。同时，患者的卡氏功能状态评分(KPS)从输注前的50分提升至90分，咯血和胸痛症状明显缓解，这些都充分表明TCR-T细胞治疗显著改善了患者的临床症状。

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　　注：

　　①CT扫描显示：原发性肿瘤位于右肺门，在T细胞输注前已转移至纵隔、右胸膜、右肝叶和肝包膜。

　　②2016年1月(第43天)，首次T细胞输注后2个月进行的CT扫描显示：原发性肺肿瘤和肝转移客观消退，以及胸水吸收和肺再扩张。

　　小编寄语

　　TCR-T疗法与CAR-T同属于T细胞疗法，但TCR-T疗法的靶抗原范围更为广泛，被视作对抗实体瘤战场上的超级利刃，蕴藏着巨大潜力!尤为令人振奋的是，TCR-T疗法创新性地开辟出一条“一箭双雕”的神奇治疗路径，在同时向癌症和病毒感染发起猛烈攻击时，展现出令人惊叹的有效性、安全性与可行性。正因如此，近些年来，研究人员大胆尝试将TCR-T疗法应用于宫颈癌(主要由人乳头瘤病毒，即HPV感染引发)、乙肝病毒相关肝细胞癌等癌种的治疗。事实证明，他们的努力取得了令人瞩目的成就，TCR-T疗法在这些癌种的治疗中大放异彩，无疑为癌症治疗领域注入了一剂强心针，带来了全新的希望之光!

　　想寻求TCR-T、CAR-T、TILs疗法或国内外其他抗癌新技术帮助的病友，可将治疗经历、近期病理报告及影像学检查结果等资料，提交至全球肿瘤医生网医学部，进行初步评估或申请国内外抗癌会诊，以寻求适合自己的个体化治疗方案。

　　参考资料

　　[1]Liu C,et al.Validation and promise of a TCR mimic antibody for cancer immunotherapy of hepatocellular carcinoma[J]. Scientific Reports, 2022, 12(1): 12068.

　　https://www.nature.com/articles/s41598-022-15946-5?fromPaywallRec=false

　　[2]Doran S L,et al.T-cell receptor gene therapy for human papillomavirus–associated epithelial cancers: a first-in-human, phase I/II study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2019, 37(30): 2759-2768.

　　https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.18.02424

　　[3]Xia Y,et al.Treatment of linkstatic nonsmall cell lung cancer with NYESO1 specific TCR engineeredT cells in a phase I clinical trial: A case report[J]. oncology letters, 2018, 16(6): 6998-7007.

　　https://www.spandidos-publications.com/10.3892/ol.2018.9534

　　[4]https://www.prnewswire.com/news-releases/lion-tcrs-liocyx-m004-receives-fda-clearance-to-launch-global-multicenter-phase-2-clinical-trial-in-hbv-related-hepatocellular-carcinoma-302373802.html

　　[5]https://www.liontcr.com/en-blog-posts/lion-tcr-announces-data-presentation-for-its-lead-t-cell-product-liocyx-m-at-easl-digital-liver-cancer-summit-2021