《Nature》头版报道:CAR-T细胞疗法创造19年无癌生存奇迹,强势打破实体瘤缓解记录

　　十二年前，年仅5岁的白血病患儿艾米莉(Emily)，在接受CAR-T治疗仅仅23天后，成功实现了“临床治愈”，此后更是创造了无癌生存长达12年的生命奇迹，至此让CAR-T疗法一战成名!自那以后，CAR-T细胞在治疗血液系统恶性肿瘤方面，展现出了出色的疗效。相关报告显示，患者的生存数据在5~10年不等。随着研究的推进，多款CAR-T细胞疗法相继获批上市，为无数患者带来了生的希望。

　　然而，在实体瘤治疗领域，CAR-T却长期面临着困境。由于实体瘤特殊的生物学特性，CAR-T疗法一直难以突破，关于实体瘤治疗的中期临床和生物学结果的报道也十分匮乏。

　　但就在近日，全球知名期刊《Nature》的头版，给整个医疗界带来了一个重磅惊喜。其报道称，一位神经母细胞瘤患儿在接受CAR-T细胞治疗后，已持续处于缓解状态超18年(将近19年)，并且这期间不需要额外治疗。据悉，这是目前所有接受CAR-T细胞疗法的患者中，持续时间最长的完全缓解病例，该研究成果同时也在《NatureMedicine(自然医学)》杂志上发表。这一重大突破，毫无疑问将为未来接受该疗法的实体瘤患者点亮了希望之光，让他们在与病魔艰苦斗争的漫漫长路上，看到了更多治愈的曙光，具有里程碑式的非凡意义!

　　▲截图源自“Nature”

　　破纪录:CAR-T细胞疗法助神经母细胞瘤患儿完全缓解超18年

　　《NatureMedicine》发表的这项“GD2靶向CAR-T细胞疗法，对神经母细胞瘤(NB)I期临床试验(NCT00085930)的长期疗效”评估，显然弥补了CAR-T在治疗实体瘤方面的缺乏长期结果报告的缺憾。神经母细胞瘤是一种儿童神经细胞癌变性疾病，癌变通常发生在5岁之前。这类肿瘤对免疫系统的攻击有着很强的抵抗性，导致改良T细胞难以充分发挥功效。

　　本次1期临床研究时间跨度为2004年至2009年，共纳入19例神经母细胞瘤患儿。其中，11例(占比57.9%)患儿患有活动性复发疾病(详见扩展数据表1);另外8例(占比42.1%)患者无活动性疾病(NED)迹象，在这8例患者中，5例有复发病史，3例则是在完成高危疾病治疗后接受输注。在该试验过程中，研究团队注入了两种免疫效应细胞产品，分别是Epstein–Barr病毒(EBV)特异性T淋巴细胞、CD3活化T细胞。这两种细胞均表达靶向GD2的嵌合抗原受体(CAR)，但不包含嵌入的共刺激序列(第一代CAR)，(详见下图)。治疗满一年后，后续每年都会对患者展开随访。结果显示如下：

　　▲图源“Nature Medicine”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　1、总体缓解情况：在11名输注时患有活动性疾病的患者中，1例达到部分缓解(PR)，3例幸运地实现了完全缓解(CR)。在这3例完全缓解的患者中，2例患者的完全缓解(CR)状态持续了8年，1例患者的完全缓解(CR)状态更是奇迹般地持续了18年以上。

　　另外，在8名注射CAR-T时无疾病证据(NED)的患者中，5名患者在输注后的最后一次随访(时间为输注后10-15年)时依然无疾病症状。鉴于这些患者在输注时处于NED状态，他们很可能已经被治愈。

　　2、无事件生存率(EFS)：15年无事件生存率(EFS)为31.6%，其中活动性疾病患者为18.2%，NED患者为50%(P=0.044，详见下图)。

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　　3、总生存率(OS)：15年总生存率(OS)为36.8%，其中活动性疾病患者为18.2%，NED患者为62.5%(P=0.019，详见下图)。

　　▲图源“Nature Medicine”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　特别值得关注的是患者1144，在接受CAR-T治疗前存在骨病变，输注后不仅获得了完全缓解(CR)，还奇迹般存活超过了18年。据悉，在这漫长的18年里，她未接受过其他针对癌症的治疗。从目前已知的情况来看，她很可能是接受CAR-T治疗的癌症患者中，存活时间最长的一位!更令人振奋的是，她之后两次成功足月怀孕，并且都生下了正常的婴儿。

　　总之，上述研究有力地证明了，CAR-T细胞疗法(GD2CAR-atc/VST)应用于难治性/复发性神经母细胞瘤儿童患者时，兼具安全性与有效性。接受该疗法的患儿，不仅能实现了长达18年以上的完全缓解，且整个治疗过程中，未出现任何因CAR治疗引发恶性肿瘤，或导致其他长期不良影响的情况。尤其值得关注的是，这项研究记录下了CAR-T治疗活动性恶性肿瘤后的最长生存期，这一成果，为正在接受CAR-T治疗的实体瘤患者带来了曙光，让他们在与病魔的斗争中，看到了更多治愈的可能!

　　深度盘点:CAR-T细胞疗法攻克实体瘤的热门靶点

　　CAR-T细胞疗法，全称是“嵌合抗原受体T细胞疗法”。它的原理是利用基因工程技术，将CAR(嵌合抗原受体)插入患者的T细胞，从而对其进行基因改造。经过改造后的免疫细胞，能够产生一种名为嵌合抗原受体(CAR)的蛋白质。这种蛋白质就像一个精准的“导航仪”，专门识别并锁定癌细胞上的特定靶标，进而触发免疫细胞对癌细胞展开攻击，将其摧毁。

　　▼CAR-T细胞(橙色)正在攻击开始收缩的癌细胞(绿色)

　　▲图源“Eye Of Science”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　CAR-T细胞疗法治疗实体瘤的热门靶点

　　目前，CAR-T细胞治疗在各类实体肿瘤领域的应用研究正如火如荼地开展，临床试验也在稳步推进。同时，多款热门的CAR-T靶点处于研发阶段，它们向多种实体瘤发起了强有力的冲击。CAR-T细胞针对的实体瘤及其热门靶点如下：

　　1、肺癌

　　在肺癌的CAR-T疗法研究中，EGFR、MSLN、MUC1、CEA、PD-L1、ROR1、HHLA2(也称为B7H7)、HER2以及其他多种靶抗原成为研究对象。这些抗原已在临床前和临床试验中接受了严格的评估，旨在明确它们是否适用于肺癌的CAR-T治疗。

　　2、乳腺癌

　　乳腺癌的CAR-T细胞疗法主要聚焦于受体酪氨酸激酶(RTK)家族的特定成员，以及细胞表面的某些蛋白质。主要包括HER2、EGFR、c-间充质上皮转化因子(c-MET)、ROR1、AXL这五种主要的RTK，作为乳腺癌临床前模型中CAR-T细胞疗法的靶点，已展现出令人满意的效果。

　　3、胃癌

　　研究表明，HER2、CEA、MUC1、Claudin18.2(CLDN18.2)、EpCAM、B7H3、MSLN、NKG2D等抗原是胃癌CAR-T细胞治疗的有效靶点。

　　4、胰腺癌

　　在胰腺癌的研究中，MSLN、HER2、EGFR、CEA、CD133等靶点被广泛关注。其中，CD133是胰腺导管腺癌(PDAC)免疫治疗领域研究较为深入的抗原，对它的研究有助于深入了解胰腺癌的发病机制，为开发新的治疗策略提供依据。

　　5、肝细胞癌(HCC)

　　GPC3在超过75%的HCC患者中表达，而在正常肝细胞中却不表达，这一特性使其成为HCCCAR-T细胞治疗中最常用的靶抗原。以GPC3为靶点的CAR-T细胞治疗，为肝细胞癌患者带来了新的治疗希望。

　　6、结直肠癌(CRC)

　　CAR-T细胞治疗结直肠癌的主要靶点包括CEA、MSLN、鸟苷酸环化酶C(GUCY2C)、EpCAM、HER2、双皮质素样激酶1(DCLK1)等(详见下图)。针对这些靶点的研究，将有助于推动结直肠癌治疗技术的进步，改善患者的生存状况。

　　▼常见实体肿瘤的CAR-T治疗靶点

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　　打破僵局!CAR-T细胞疗法:重塑实体瘤治疗新格局

　　C-CAR031 CAR-T细胞重拳出击肝细胞癌,近半数患者病情缓解

　　2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)大会上，公布了一款我国自研的C-CAR031(一款针对肝癌细胞“黄金”靶标——GPC3的CAR-T细胞疗法)，治疗晚期不可切除的肝细胞癌(HCC)的1期惊艳临床数据(NCT05155189)!

　　本次研究共入组24例晚期(BCLCC期)肝细胞癌(HCC)患者，几乎所有患者(95.8%，23名)都接受了免疫检查点抑制剂(ICI)和酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗。其中83.3%(20/24)的患者伴肝外转移，他们先前接受治疗的次数中位数为3.5次(范围在1-6次)。入组患者接受了4个剂量水平(DL)的C-CAR031输注。

　　结果显示：经过5.82个月的中位随访，全部入组患者的疾病控制率(DCR)高达90.9%，客观缓解率(ORR)达50.0%(详见下表)。在22例可评估疗效的患者中，90.9%的患者出现肿瘤缩小，且缩小范围不仅局限于肝内病变，肝外病变同样有缩小表现，中位缩小率高达44.0%(范围：3.4%-94.4%)。

　　▲数据源自“ASCO”，医学部整理汇总

　　此外，Kaplan-Meier估计的中位无进展生存期(PFS)为4.27个月(95%CI，2.86-8.90)(详见下图)。

　　▲图源“ASCO”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　在本次研究中，有两位患者的治疗情况格外引人关注，分别为C010号患者与C023号患者。

　　先来看C010号患者，在接受剂量水平3(DL3)的C-CAR031输注后，治疗效果十分显著且持久，呈现出长达12个月甚至更久的持久反应，具体反应情况详见下图。

　　▼C010号患者CAR-T治疗前后的影像学对比

　　▲图源“ASCO”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　而C023号患者在接受C-CAR031治疗后，也出现了积极反应，肿瘤呈现出持续缩小的态势。自C-CAR031治疗1.5个月起，患者肺部转移病灶出现深度反应，肿瘤体积明显缩小，且数量也明显减少，治疗效果肉眼可见(详见下图)。

　　▼C023号患者CAR-T治疗前后的影像学对比

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　　CTX130CAR-T细胞助透明细胞肾细胞癌患者,完全缓解持续18个月

　　在2022年第37届癌症免疫治疗学会年会(SITC)上，一则令人瞩目的案例被公之于众：新型CAR-T细胞——CTX130应用于透明细胞肾细胞癌(RCC)治疗，竟使患者获得了完全缓解(CR)，惊艳了整个学界。

　　案例主角是一名64岁男性，被诊断为透明细胞肾细胞癌。此前，他接受过阿替珠单抗和卡博替尼治疗，然而病情还是复发了，肺部和胸膜均出现转移病灶。鉴于他的病情符合相关标准，随后便入组了CTX130治疗肾细胞癌的1期临床试验(NCT04438083)。

　　结果显示：该患者经CTX130治疗后，起初达到了部分缓解(PR)。更令人惊喜的是，在治疗的第3个月，他成功实现了完全缓解(CR)。并且在第18个月复查时，依旧维持着完全缓解(CR)状态!值得一提的是，这是异基因CAR-T细胞首次达成如此持久的完全缓解(CR)，无疑为肾细胞癌的治疗开辟了新的方向。

　　▼该患者在CTX130治疗前、治疗第42天、治疗第18个月时的影像学对比

　　▲图源“BMJ”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　BPX-601 CAR-T细胞,暴击胰腺癌、前列腺癌,6个月内病情稳定改善

　　《Nature Communications(自然通讯)》杂志报道了“BPX-601CAR-T细胞的1期临床研究(NCT02744287)”。该研究共纳入24例转移性胰腺癌(mPDAC)患者、9例去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者，所有入组患者均接受BPX-601CAR-T细胞治疗。在这些患者中，29名(占比88%)以不同方式接受了rimiducid治疗，其中19名患者接受单剂量治疗，10名患者接受每周剂量治疗(剂量数范围在2-48之间)。

　　结果显示：BPX-601与rimiducid在接受过大量治疗的mCRPC患者中，表现出令人振奋的抗肿瘤活性。在9例mCRPC患者里，有5例(占比55.6%)出现血清前列腺特异性抗原(PSA)下降幅度≥50%(即出现PSA50反应);其中更有4例出现PSA90反应(也就是PSA水平下降≥90%)(详见下图)。在6例可评估疗效的患者(占比33.3%)中，2例出现部分反应(PR)，1例患者的淋巴结病变稳定状态持续超过1年。

　　▼蜘蛛图显示BPX-601细胞输注后第1个月内，每个患者的血清前列腺特异性抗原(PSA)反应动力学

　　▲图源“nature communications”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　值得一提的是，在两例仅有骨病变的去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者中，有1例出现了PSA90反应，并且其骨扫描结果在6个月内保持稳定甚至有所改善(详见下图)。下图展示了这名去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者(mCRPC-5B-3)在输注BPX-601细胞+单次输注rimiducid后，肿瘤出现缩小的情况。

　　▼该患者在治疗前、BPX-601细胞输注后第42天的计算机断层扫描对比

　　▲图源“nature communications”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　注：肿瘤部位用橙色箭头指示。

　　小编寄语

　　CAR-T细胞疗法作为肿瘤免疫细胞疗法中的佼佼者，在血液肿瘤治疗领域的卓越成就有目共睹。近年来，它更是向实体瘤领域进军，并在胃癌、肺癌、胰腺癌、结直肠癌、脑瘤、前列腺癌等多种实体瘤的治疗中，取得了令人瞩目的成果。

　　相信上述介绍，已为晚期癌症患者点燃了新的希望之火。我们也热切期盼，CAR-T治疗实体瘤能早日获批上市，并尽快被纳入医保体系，让这一承载着无数患者希望的“天价“疗法，能够帮助到更多的癌症患者。想明确自身靶点或寻求CAR-T等新型疗法帮助的患者，可将完整的病理报告、近期影像学检查、治疗经历等资料，提交至医学部，进行初步评估，或申请国外内抗癌专家会诊。

　　参考资料

　　[1]Li, CH,et al.Long-term outcomes of GD2-directed CAR-T cell therapy in patients with neuroblastoma.Nat Med(2025).

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　　[2]Chen T,et al.Current challenges and therapeutic advances of CAR-T cell therapy for solid tumors[J]. Cancer Cell International, 2024, 24(1): 133.

　　https://cancerci.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12935-024-03315-3

　　[3]Zhang Q,et al.Phase I study of C-CAR031, a GPC3-specific TGFβRIIDN armored autologous CAR-T, in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC)[J]. 2024.

　　https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/234377

　　[4]Pal S,et al.558 CTX130 allogeneic CRISPR-Cas9–engineered chimeric antigen receptor (CAR) T cells in patients with advanced clear cell renal cell carcinoma: results from the phase 1 COBALT-RCC study[J]. 2022.

　　https://jitc.bmj.com/content/10/Suppl_2/A584

　　[5]Stein M N,et al.PSCA-targeted BPX-601 CAR T cells with pharmacological activation by rimiducid in linkstatic pancreatic and prostate cancer: a phase 1 dose escalation trial[J]. Nature communications, 2024, 15(1): 10743.

　　https://www.nature.com/articles/s41467-024-53220-6

　　[6]https://www.nature.com/articles/d41586-025-00507-3