T细胞疗法联合mRNA癌症疫苗强强联手,治疗实体瘤疾病控制率高达95%

　　细胞免疫疗法因为疗效显著，逐步发展成为除了手术、化疗、放疗之外的第四大肿瘤治疗方式。2013年，《科学》杂志将细胞免疫疗法评为年度十大科技突破之首。

　　在细胞免疫疗法中有一个重要的分支——过继性细胞疗法，是当前癌症精准医疗的热点之一，其中具有代表性的当属嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法和(T细胞受体工程化T细胞)疗法两大技术。

　　随着众多mRNA新冠疫苗在控制全球疫情方面发挥巨大作用，mRNA技术也在全球引起越来越多的关注。因此，在对抗实体瘤方面，部分研究学者将目光聚焦在mRNA疫苗领域。

　　如果说能够将两种技术“双剑合璧”，是否能达到“1+1>2”的效果呢?事实证明，这种想法是可行且有前景的!

　　强强联手,利用mRNA技术开发TCR-T疗法共同抗击实体瘤

　　2024年1月5日，来恩生物 (Lion TCR) 宣布与 MaxCyte签署一项战略合作协议开展全球合作，利用mRNA技术开发TCR-T疗法治疗实体瘤和病毒相关疾病。这项合作协议使来恩生物能够利用MaxCyte的Flow Electroporation®技术和ExPERT™平台加快推进其临床计划和商业应用。

　　“来恩生物致力于开发基于mRNA技术的TCR-T先进疗法，成为领域内的全球领导者。”来恩生物首席执行官彭晓明博士表示。“我们很荣幸与MaxCyte成为合作伙伴，并利用他们的大规模流式mRNA电穿孔技术支持我们新型疗法的开发，以造福更多的疾病患者。”让我们拭目以待这项新技术的问世。

　　67%的肝癌患者生存期超2年!国产实体瘤TCR-T疗法大显身手

　　CAR-T 和 TCR-T 都属于经基因工程技术改造的T细胞疗法，其中CAR-T 是通过识别肿瘤细胞表面抗原靶点而发挥作用，目前仅被批准用于治疗白血病、淋巴瘤等少数肿瘤，对治疗实体瘤效果差强人意。

　　相比之下，TCR-T疗法能够识别肿瘤内外多种抗原靶点，可广泛用于治疗包括实体瘤在内的多种恶性肿瘤细胞，因此被寄予厚望。

　　就在2023年11月13日，创新免疫疗法公司星汉德生物在在美国波士顿举行的美国肝病协会年会(AASLD-The Liver Meeting)上，该公司的乙型肝炎病毒(HBV)特异性的TCR-T细胞疗法SCG101入选最新突破(Late-breaking)临床研究。

　　图源来自BioSpace官网

　　SCG101是一种乙肝抗原特异性的TCR-T细胞疗法，可以特异性靶向HBV抗原相关T细胞表位,有效清除HBV-HCC肿瘤细胞、HBV-DNA整合的癌前病变细胞和HBV感染细胞。

　　据估算我国现有乙肝病毒携带者约8600万，其中，约2800万为需要治疗的乙肝患者。2020年全球有83万人死于肝癌，其中，我国有39.1万，占比47%;科学研究证明，我国80%的肝癌和乙肝相关，如果不采取有力的干预措施，这种状况将持续数十年，大量的肝硬化、肝癌病例，将给患者家庭和社会带来沉重的经济负担。

　　HBV 感染是肝癌的主要原因，占全球肝细胞癌病例的 50%~80%。HBV DNA整合到宿主基因组中，导致宿主细胞的遗传不稳定和宿主DNA的表观遗传重塑，导致癌基因和HBV抗原的异常表达。SCG101可以特异性靶向存在于HBV-HCC肿瘤细胞、HBV-DNA整合的癌前肝细胞和HBV感染细胞上的HBV肽，触发细胞溶解和非细胞溶解机制以消除肿瘤细胞和HBV感染细胞。

　　根据本次在AASLD年会公布的内容，6例晚期HBV相关肝癌患者接受了单次5.0×107～1.0×108/kg TCR+ T细胞输注，在2例患者达到部分缓解(PR)中，有1例患者肝病灶达到病理完全缓解(pCR)，另外2例患者疾病稳定(SD)并观察到肿瘤缩小。

　　研究分析显示，患者的肿瘤应答与SCG101的抗病毒活性高度相关。研究中全部患者(100%)接受SCG01治疗后均观察到血清HBsAg下降，其中有4例患者更观察到1～3log的血清HBsAg显著降低，并维持在低水平长达90周(至数据截止日)，没有反弹。同时，至数据截止日，该4例患者均观察到肿瘤缩小，且无进展生存期(PFS)显著延长至25.8周(超过2年)。

　　此前，SCG101于2022年3月获得中国国家药品监督管理局(NMPA)和2022年5月获得新加坡卫生科学局(HSA)的IND批准，进一步确立了SCG101作为同时在美国、中国和新加坡批准进行临床试验的TCR-T细胞治疗产品。

　　2022年6月底，SCG101获得FDA临床试验许可，将在美全面展开SCG101的I/II期临床试验，系统评估SCG用于乙肝病毒(HBV)相关肝细胞癌(HCC)患者的安全性和有效性。

　　无癌家园TCR-T疗法招募

　　目前无癌家园正有一款TCR-T疗法的临床试验进行肝癌患者的招募，想要参加的患者可以咨询医学部了解详细入排标准。

　　【主要纳入标准】

　　1. 患有原发性肝细胞癌

　　2. 有慢性乙肝感染史

　　3. 不适合常规治疗或常规治疗无效

　　4. 无肝硬化或仅有代偿性肝硬化

　　5. 未发生肝癌脑转移

　　此外，若想咨询其他细胞疗法(CAR-T、NK、CAR-NK、CTL、TILs等疗法)的患者，同样可将病理报告及治疗经历、出院小结等资料提交至无癌家园医学部，详细评估病情。

　　疾病控制率达95%!CAR-T和mRNA疫苗联手挑战实体瘤

　　2023年10月23日，BioNTech公司公布了其正在进行的首次人体 1/2 期试验的更新随访数据，该试验评估了Claudin-6(CLDN6)导向的 CAR-T 细胞疗法候选药物 BNT211 在 CLDN6 阳性难治性/复发性实体瘤患者中的安全性和有效性。数据显示出令人鼓舞的临床活性迹象，以及与 CARVac 联合使用时癌症特异性 CAR-T 细胞的持久性增加。此次的研究结果在2023年的欧洲肿瘤学会(ESMO)大会上以口头报告的方式公布。

　　▲截自Biontech官网

　　CLDN家族蛋白之前无癌家园小编提起过，比较熟悉的当属CLDN18.2。而CLDN6(Claudin6，重组靶向紧密蛋白连接蛋白6)是一种在正常成人健康组织中不表达，但是在卵巢癌、睾丸癌、肺腺癌、子宫癌等多种癌症类型中表达的蛋白。因此，Claudin 6很有可能是继Claudin18.2之后，Claudin家族中另一个癌症治疗的潜力靶点。

　　纳米颗粒RNA疫苗——CARVac，这是一种独特的CAR-T细胞扩增mRNA疫苗。它的设计原理是利用mRNA编码CAR-T细胞靶向的抗原。CARVac能够选择性地让淋巴结中的抗原呈递细胞表达CAR-T细胞靶向的抗原，从而在患者体内激发CAR-T细胞的扩增。

　　此次更新的数据包括44例接受四个剂量水平的CLDN6 CAR-T细胞单独或联合CARVac治疗的实体瘤患者。其中包括生殖细胞肿瘤(n=16)、卵巢癌(n=17)和其他实体瘤类型(n=11)的患者。

　　在44例患者中，有38例患者的疗效可评估，其客观缓解率(ORR)为45%，疾病控制率(DCR)为74%。此外，27例患者接受了1x108个CAR-T细胞剂量水平(dose level 2，DL2队列)的CLDN6 CAR-T细胞联合或不联合CARVac的治疗。在该剂量水平下，13例患者部分缓解(PR)，ORR为59%，DCR为95%。此外，在同一队列中，同时接受CARVac的患者显示出CAR-T细胞的长期持续存在。

　　这些结果进一步验证了 BioNTech 的 BNT211治疗实体瘤的潜力。正在进行的 1/2 期试验的目的就是确定针对生殖细胞肿瘤患者启动潜在关键 2 期试验的推荐剂量，该试验预计将于 2024 年启动。

　　目前无癌家园医学部急招B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、T细胞白血病(T-ALL)、急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌、间皮瘤、卵巢癌等癌种!

　　想要评估病情是否能够接受CAR-T疗法可将病理报告、治疗经历及出院小结等提交至医学部进行初步评估!

　　未来可期!细胞免疫疗法是攻克癌症的终极武器

　　除了上述提到的mRNA癌症疫苗、CAR-T疗法、TCR-T疗法外，还有：

　　TILs疗法：简单点讲就是将手术切除的肿瘤组织中的淋巴细胞分离纯化，挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞，扩增活化后回输。

　　CTL疗法(利用癌细胞特有的、正常细胞上没有或者含量很低的蛋白质做诱饵，把外周血中那“万里挑一”的真正能抗癌的淋巴细胞，挑选出来，然后在体外进一步改良和扩增，然后回输给患者)、其他癌症疫苗等也正在不断改进技术，力求早日攻克癌症。

　　随着CAR-T疗法的获批上市，我国已经正式进入细胞免疫治疗的元年!未来也将有新抗原疫苗的临床研究验证其临床疗效，无癌家园会密切关注相关研究报道。

　　小编相信，在不久的将来，人类利用接种疫苗来预防癌症、战胜癌症不再是梦!

　　参考文献

　　1.https://www.globenewswire.com/news-release/2024/01/03/2803278/0/en/MaxCyte-and-Lion-TCR-form-Partnership-to-Support-Global-Expansion-of-Lion-TCR-s-TCR-T-Cell-Pipeline.html

　　2.https://www.biospace.com/article/moderna-carsgen-join-forces-combining-mrna-cancer-vaccine-with-car-t/