CART成功案例,CAR-T疗效如何?来看四个CAR-T疗法成功案例

　　CART成功案例

　　至今年，首位接受了CAR-T细胞治疗的急性淋巴细胞白血病女孩Emily Whitehead，达到完全治愈已经超过了10年。CAR-T疗法也已经获得了10年时间的验证，这一领域越来越多的新产品也走入临床试验阶段，或已经获得批准。

　　在血液系统肿瘤，也就是淋巴瘤和白血病的治疗当中，CAR-T疗法的缓解率非常出众，完全缓解率甚至可以高达80%~90%，可以说是为这些类型的癌症树立了全新的疗效“标杆”。许多的患者，也已经从这种全新的治疗手段中获益。

　　首先，大家和基因药物汇一起，看几位患者的案例。

　　案例一

　　一位53岁的女性患者，诊断复发/难治性急性B细胞淋巴细胞白血病，她在2018年10月至2019年8月期间接受了一系列的化疗。在复发时，患者的肿瘤负荷高达85%。

　　鉴于当时患者的情况，使用自体CAR-T细胞疗法的话制备难度非常大，且存在制造失败的可能性，因此患者接受了异体CAR-T疗法的临床试验。

　　患者首先接受了化疗清淋，随后，接受了来自她姐姐捐赠的同种异体抗CD19 CAR-T细胞输注。

　　输注后不久，患者出现反复发烧、剧烈的头痛以及细胞因子水平升高，CAR-T细胞以及患者的免疫细胞呈指数增长。这些都是2级细胞因子释放综合征的表现。在对症治疗10天(包括支持性护理、抗生素以及抗真菌治疗)后，基本缓解。

　　第10天，患者的脑脊液分析发现，在患者的中枢神经系统内，白血病细胞以及细胞因子的水平均高于血液样本。至第14天，患者的脑脊液中不再检出白血病细胞，达到了临床完全缓解!

　　案例二

　　另一位患者，为E2A-HLF融合基因阳性的B-ALL患者。在细胞输注前的化疗清淋中，患者的反应一度不佳，经过了一些补救治疗。但在输注时，患者并没有经历太严重的不良反应。

　　患者首先接受的是自体来源的CAR-T细胞输注，前两次输注后无不良反应，第三次输注后仅出现轻度发热。一周后的评估中，患者达到了临床缓解。

　　后续患者又接受了来自父亲的细胞进行培养后得到的CAR-T细胞的输注，即半相合移植。

　　案例三

　　另一位患者，同样是E2A-HLF融合基因阳性的B-ALL患者。第一次输注后无不良反应，第二次输注后出现了发烧和手颤抖，对症治疗后缓解，1周后复查，疗效比较显著。后续患者同样接受了半相合移植。

　　案例四

　　还有一位患者，接受自体CAR-T细胞输注后不良反应也非常明显，包括发热、低血压、毛细血管渗漏综合征、癫痫以及脑水肿等。在重症监护下，患者的不良反应逐渐消失。至输注后第7天，患者达到了临床完全缓解。

　　关于CAR-T疗法

　　CAR-T细胞疗法的名声，在新兴的免疫治疗领域可以说是非常的响亮，作为细胞免疫的代表之一而受到广泛的重视。

　　通常情况下，CAR-T细胞疗法的流程从提取患者自身免疫T细胞开始。通过分离患者自体免疫T细胞，并在体外对这些细胞进行基因改造，为它们装备能够识别癌细胞表面特定抗原的嵌合抗原受体(CAR)，能够将这些抗癌能力普通的免疫细胞，改造成抗癌能力更加强大的CAR-T细胞。

　　随后，在实验室中将这些接受了改造的CAR-T细胞大量扩增，再输注回患者体内。回到患者体内之后，这些特殊的T细胞就如同装备了新“武器”的军队，如虎添翼，能够对细胞进行更加有效的杀伤。

　　这样的特点与优势，使CAR-T细胞疗法成为了癌症治疗的一个全新的突破点、热点，获得了越来越多的认可，在更多的适应症上得到了应用。

　　CD19与CD20,淋巴瘤治疗的"钥匙"

　　CD19和CD20，都是淋巴瘤治疗当中非常重要的靶点，靶向治疗与细胞免疫治疗的“钥匙”。

　　CD19的全称是B细胞淋巴抗原CD19，它存在于几乎所有的人类B细胞上，不同生长阶段的表达水平各不相同，在成熟B细胞表面的表达水平大约是未成熟B细胞的3倍。

　　CD20的全称是B淋巴细胞抗原CD20，这是一种在所有B细胞表面表达的抗原，从pro-B晚期开始出现，且其表达水平随B细胞的成熟逐渐上升。

　　而CD22则是一种抑制性受体，全称B淋巴细胞抗原CD22，主要存在于成熟B细胞的表面，在一些未成熟的B细胞上也有少量存在。

　　这样的特点，让它们成为了B细胞淋巴瘤治疗过程当中的关键性靶标。从上个世纪至今，已经有多款针对CD19靶点的药物与细胞疗法陆续获批上市，针对CD20、CD22的疗法也在快速发展，有力地支撑起淋巴瘤靶向治疗的体系。

　　1、CD19

　　在已经获批上市的CAR-CD19 T细胞疗法中，Kymriah治疗白血病的完全缓解率能够超过90%，Yescarta(Axi-Cel)治疗非霍奇金淋巴瘤的完全缓解率为51%、三线以上治疗难治的滤泡性淋巴瘤完全缓解率60%，KTE-X19治疗套细胞淋巴瘤的完全缓解率为67%，Liso-Cel治疗部分类型的大B细胞淋巴瘤完全缓解率为53%。

　　根据一项近期发表于Journal of Clinical Oncology杂志上的研究结果，研究者分析了43例接受抗CD19的CAR-T疗法的患者的治疗效果。结果显示，缓解持续超过3年的患者占51%;其中，弥漫性大B细胞淋巴瘤或原发性纵隔B细胞淋巴瘤患者、低级别B细胞淋巴瘤患者、慢性淋巴细胞白血病患者缓解持续超过3年的比例分别为48%、63%、50%。所有患者的中位无事件生存期为55个月。

　　缓解期最长的患者，已经达到了9年!

　　2、CD20

　　而针对CD20靶点的药物及疗法有望克服CD19抑制剂及细胞疗法耐药、复发的困境，目前同样进展颇丰。

　　2021年欧洲血液学会年会上公开的CAR-CD20 T细胞疗法MB-106治疗慢性淋巴细胞白血病的整体缓解率高达92%，其中完全缓解率达到58%;治疗滤泡性淋巴瘤整体缓解率89%，其中完全缓解率为67%。

　　3、CD19+CD20

　　既然单独抑制这几类靶点，都能取得比较出色的疗效，那么如果采用一种疗法，同时抑制这些靶点，是否能取得更好的效果呢?

　　一款CD19/CD20双靶点CAR-T疗法C-CAR039曾在年初获得FDA授予的再生医学高级疗法称号及快速通道资格，用于治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者。根据目前已经公开的数据，C-CAR039治疗的最佳整体缓解率为92.6%，其中完全缓解率高达85.2%;患者的6个月无进展生存率为83.2%，至随访7个月时，仍有74.1%的患者处于完全缓解的状态。

　　当然，CAR-T疗法的花费显然是不菲的。在三款已经获批的CAR-T细胞产品中，其中相对便宜的Yescarta费用为37.3万美元，Kymriah的费用更是高达47.5万美元。即使是在中国上市的价格，首款CAR-T制剂的价格也达到了120万元一针，第二款的定价是129万一针。

　　我国是CAR-T细胞疗法研究及临床试验项目最多的国家，大量国内中心的试验项目正在招募中国患者。对于符合适应症需求的患者来说，这是一个提前享受新药治疗且避免巨额开销的好渠道。

　　目前，抗CD19、抗CD20的CAR-T疗法都有临床试验项目正在招募患者，除此以外，能同时针对CD19、CD20、CD22的“三抗”CAR-T疗法项目也在招募患者。希望尝试的患者可以联系基因药物汇了解详情。