肿瘤细胞免疫治疗,肿瘤细胞免疫疗法让"带瘤生存"成为现实

　　近年来，中晚期癌症患者的治疗盲目地进行过多的手术、化疗、放疗，一味地追求消灭肿瘤，企图达到完全康复的目的。但殊不知，中晚期癌症患者由于机体状态本身就差，过度的治疗会严重损伤抵抗力，反而容易反复发作，加速死亡。

　　无癌家园专家指出，中晚期癌症的治疗不能一味地追求肿瘤的消退，而应该把重点放在控制肿瘤，延长患者的生存期，实现长期“带瘤生存”，争取与肿瘤细胞“和平共处”，使癌症也变成糖尿病、心脏病等普通慢性病一样，才是科学抗癌的正确理念。

　　因此，中晚期癌症患者最根本的治疗是要从提高机体免疫力做起，增强集体免疫功能，提高抗癌力。

　　近年来国内外肿瘤治疗领域的火爆疗法当属免疫治疗，其中细胞免疫疗法，是免疫治疗的一种，通过直接分离我们自己的免疫细胞并简单地扩展其数量，或者对我们的免疫细胞进行基因改造(通过基因疗法)以增强其抗癌能力。

　　今天小编重点讲解下目前国际上取得重要研究进展的4种细胞免疫疗法。

　　嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法

　　自然杀手(NK)细胞疗法

　　肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)治疗

　　树突细胞(DC)免疫疗法

　　嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法

　　CAR-T细胞疗法就是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是目前国际最前沿的肿瘤治疗方法，即从人体血液中提取T细胞，应用基因工程技术将其变身为能识别并消灭肿瘤的CAR-T细胞，再将其输入患者体内。

　　多个研究和治疗显示CAR-T疗法在血液肿瘤性疾病具有优良的疗效和较高的安全性。目前，全球已有5款CAR-T细胞疗法在美国获FDA批准上市。

　　虽然，CAR-T疗法在治疗占恶性肿瘤90%以上的实体肿瘤上作用受限，但国内外的学者针对CAR-T进行了多种改造，不断地发现新靶点，以用于治疗多种实体肿瘤。

　　无癌家园临床招募

　　目前，无癌家园正在对一款CAR-T细胞疗法进行招募，主要是关于晚期实体瘤的临床研究。

　　其中涵盖14大癌种，包括结直肠癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、膀胱癌、食管癌、肾癌、卵巢癌、子宫癌、黑色素瘤、胃癌、胰腺癌、滑膜肉瘤、头颈癌。

　　具体的入排标准可详情咨询无癌家园医学部会进行详细的医学评估。

　　除此之外，无癌家园小编就给大家回顾下CAR-T疗法在各癌种中颇为出圈的临床研究。

　　1、中国CAR-T技术首次碰撞胆道系统肿瘤,肿瘤完全消失

　　在2018年3月，解放军总医院韩卫东教授的团队在国际知名《clinical cancer research》杂志上报道了利用EGFR CAR-T技术治疗胆道系统肿瘤的初步结果。

　　此次纳入的患者均为EGFR强阳性(>50%的癌细胞表达EGFR)的不可切除的胆道系统恶性肿瘤患者，共纳入19例患者，包括胆管癌14例，胆囊癌5例。

　　研究结果显示，17例患者可评估，其中1例胆管癌患者的肿瘤完全消失，截止到目前疗效已经保持了22个月，尚未发现疾病复发。10例患者疾病稳定，疗效保持2.5~15.5个月，中位无进展生存期为4个月。

　　CART-RGFR细胞治疗之前和1、3、10和15个月患者1的CT扫描图像。红色箭头表示原发肿瘤和腹膜后淋巴结转移。在研究中有10例患者在化疗预处理中出现3~4级的副作用，经积极处理均可恢复正常。

　　这是中国人自主研发的针对实体瘤的CAR-T第一次报道不错的临床疗效。极度恶性的胆管癌患者，首次出现了完全缓解，可喜可贺!

　　2、晚期肝癌也有救!中国人专属的CAR-T临床试验,再现曙光!

　　截止到2019年7月24日，共有13例患者接受了CAR-GPC3 T细胞。所有患者均为GPC3阳性，均接受过手术治疗、局部治疗或全身性的系统治疗，都携带乙型肝炎病毒(HBV)。

　　其中有2例患者获得部分缓解(PR)，所有患者6个月、1年和3年的生存率分别为50.3%、42.0%和10.5%，中位生存时间(OS)为278天(39.7周)。此款CAR-T疗法的安全性和有效性均获得了令人期待的结果!

　　3、CAR-T挑战实体瘤!治疗胃癌及胰腺癌有效率达33%

　　Claudin18.2(CLDN18.2)是一种胃特异性膜蛋白，被认为是胃癌和其他癌症类型的潜在治疗靶点。基于此，中国研究人员开发了国际上首个针对 Claudin18.2 的 CAR-T 细胞。

　　2019 ASCO年会上,CAR-Claudin18.2 T 细胞治疗胃癌/胰腺癌的临床数据更新显示，靶向claudin18.2 CAR T细胞治疗12例转移性腺癌(胃癌7例，胰腺癌5例)，未发生严重不良事件、治疗相关死亡或严重神经毒性。11例评估对象中：1例(胃腺癌)完全缓解;3例(胃腺癌2例胰腺腺癌1例)部分缓解;5例病情稳定;2例病情进展;总客观缓解率为33.3%。

　　4、无进展生存5个月,生存达17个月!卵巢癌CAR-T疗法成效显著!

　　2月18日，《癌症免疫治疗杂志》刊登了关于中国医学研究者采取CAR-T自分泌PD-1抗体用于实体肿瘤治疗的研究成果。临床数据显示，一名晚期难治性卵巢癌患者采用这种治疗手段后，无进展生存5个月，生存达17个月。

　　在这项研究中，化疗失败史的卵巢癌患者接受了与阿帕替尼组合的两次αPD-1-mesoCAR-T细胞输注。MRI观察到肝转移结节的协同抑制作用。该患者获得部分缓解，生存了17个月，并有轻微的副作用。结果表明，CAR-T细胞与阿帕替尼的组合将成为治疗晚期/难治性卵巢癌的新治疗方法。

　　除了上述实体瘤的临床招募外，目前有一款针对复发/难治CD4阳性T细胞淋巴瘤和一款靶向CD20复发难治非霍奇金淋巴瘤的CAR-T疗法正在招募中，详细入排标准请咨询无癌家园医学部。

　　肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)治疗

　　TILs疗法，简单点讲就是将手术切除的肿瘤组织中的淋巴细胞分离纯化，挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞，扩增活化后回输。这类疗法拥有30多年的历史，最早用于恶性黑色素瘤，近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都给出了不俗的数据。

　　绝处逢生!TILs免疫疗法为胆道肿瘤患者带来新曙光

　　目前，国内已在美国的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法基础上进一步给予基因修饰，提升其克服肿瘤微环境和增加自我扩增的能力，在前期的概念验证临床研究中已取得了非常积极的疗效和安全性验证，目前已获得批准正式开展人体临床试验招募患者，想申请的病友可以咨询无癌家园医学部。

　　胆道系统恶性肿瘤临床研究招募

　　一项关于使用ScTIL-v2治疗原发性胆道系统恶性肿瘤的临床研究正在国内两家顶尖的医院进行，并正式招募患者。

　　具体入组标准请致电咨询。

　　首个实体瘤细胞免疫疗法获FDA突破性疗法称号

　　2019年6月，FDA批准肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)治疗方法LN-145为突破性的治疗指定，这是用于实体瘤的细胞免疫疗法首次获此殊荣，相信距离上市也仅是时间问题，一旦FDA批准，这将是首款用于实体瘤的细胞免疫疗法，将给癌症患者带来巨大的生存获益。

　　DCR高达80.3%,随访时间延长至28.1个月,TILs疗法有望今年上市

　　就在刚刚落下帷幕的2021年AACR会议上报道了自体肿瘤浸润淋巴细胞在经预处理的晚期黑色素瘤中能够产生持久的反应，即基于TILs细胞的创新型疗法LN-144(Lifileucel)表现出积极的客观缓解率，对晚期黑素瘤患者进行了28.1个月的随访后，其中位反应持续时间尚未达到。此结果一经发出，再次引起轰动!

　　TILs免疫疗法招募

　　目前无癌家园有一款TILs免疫细胞临床试验正在招募中，主要治疗恶性实体肿瘤(包括肺癌、食道癌、卵巢癌、宫颈癌)等癌种。若想参加请咨询无癌家园医学部详细评估病情。

　　树突细胞(DC)疫苗

　　树突细胞是一群异质性的免疫细胞, 抗原提呈功能最强, 是唯一能够激活初始型T细胞的专职抗原递呈细胞，因此也称为免疫系统的“哨兵”。树突细胞是人体免疫应答的中心环节，因此被广泛用于癌症治疗，尤其是癌症疫苗的研究。

　　尤其是2010年第1个以树突细胞为基础的树突细胞疫苗产品——Provenge(sipuleucel T)获得美国食品和药品管理局(FDA)批准用于治疗前列腺癌以来，以树突细胞为基础的肿瘤免疫治疗正成为国内外研究的热点之一。目前已经有大量的研究处于不同阶段的临床试验中。

　　树突细胞疫苗在各大癌症中的研究盘点

　　树突状细胞疫苗实际上早已在动物实验和早期的临床试验中取得了很多重大突破，其中脑瘤，肾癌，黑色素瘤的树突细胞疫苗研发已进入三期临床试验阶段，有望上市。无癌家园通过查阅大量的文献资料，特地为大家列举出一些重磅的研究，若想了解更加详细的临床试验，可致电咨询。

　　1、AV-GBM-1疫苗——胶质母细胞瘤

　　此次研究显示AV-GBM-1疫苗对延长新诊断的胶质母细胞瘤患者的中期总体生存期展现出极大的潜力。

　　在接受AV-GBM-1治疗的50例可评估患者的15个月的总生存率为76%，而对照组的287例接受标准治疗的患者的12个月和15个月的总生存率分别为61%和48%。这表明，接受AV-GBM-1治疗的患者15个月的总生存率提高了28%，疗效格外显著。

　　AV-GBM-1是一种患者自体的特异性树突状细胞疫苗，这种疗法理论上适用于所有的实体肿瘤。

　　2、肾癌——ilixadencel疫苗

　　ilixadencel(伊利沙定)是一款同种异体树突状细胞疫苗。研究显示，ilixadencel联合靶向抗癌药舒尼替尼一线治疗新诊断的晚期转移性肾细胞癌患者，与单独采用舒尼替尼治疗的患者相比，总缓解率提高一倍，完全缓解率更高，缓解更加持久!

　　其数据格外亮眼!截至2020年8月的最新数据，

　　ilixadencel组的中位总生存期尚未达到(vs 25.3个月)，存活患者比例为43%，高于对照组的33%。且在随访中，ilixadencel组的5例完全缓解者仍然存活!

　　值得庆祝的是，2020年5月，FDA授予了ilixadencel再生医学先进疗法(RMAT)资格。

　　3、黑色素瘤——TLPLDC疫苗

　　在2020年ASCO-SITC临床免疫肿瘤学会议上公布了TLPLDC疫苗治疗黑色素瘤IIb期临床试验的亚组分析结果。

　　在遵循临床研究方案(PT)人群分析中，与安慰机组相比，TLPLDC治疗组24个月无病生存率显著提高(62.9% vs 34.8%)，表明疾病复发的相对风险降低了近50%。

　　在意向性治疗(ITT)人群分析中，TLPLDC治疗组和安慰剂组在24个月总生存率(OS)的改善趋势更强(86.4% vs 75.1%)。

　　4、卵巢癌、肺癌、 脑瘤、淋巴瘤、乳腺癌等树突细胞疫苗

　　除此之外，还有很多癌种的树突细胞疫苗格外引人注目。

　　如卵巢癌DCVAC/OvCA疫苗，可以使晚期复发的卵巢癌患者总生存期延长一年多，且将卵巢癌二线治疗的死亡风险降低了62%，总生存期显著延长13.4个月，中位数无进展生存期延长了1.8个月。

　　如肺癌CCL21-树突疫苗，在接种的第56天，25%的患者病情稳定(肿瘤的大小不增加或减少)。在54%的患者中，CD8细胞浸润于肿瘤中，在接种疫苗后患者的PD-L1表达也显著增加。

　　另外，脑瘤DCVax-L疫苗、淋巴瘤树突细胞疫苗、乳腺癌Her2脉冲树突细胞疫苗也都有不同程度的研究进展。

　　自然杀手(NK)细胞疗法

　　与其他抗癌免疫细胞相比，如细胞毒性T细胞或树突状细胞，NK细胞杀灭肿瘤和病毒感染细胞的作用更强、更有效。它的激活不依赖于肿瘤细胞表面抗原，也不需要像T细胞一样，要经过免疫系统的抗原辨识反应才确定“攻击”目标。NK细胞游弋在全身血管行使免疫监视功能，它能在第一时间发现并启动免疫防御功能，迅速杀死病变、癌变的细胞，因此被医学界公认为抗癌第一道防线。

　　经过几十年的临床研究，世界上已经实现了既增强了NK细胞活性，又成功增加了NK细胞的数量，完成了NK细胞回输体内对抗癌细胞必备的两项基本要求。目前，无论是中国、日本还是美国，NK细胞培养技术都已经非常成熟。无癌家园的临床试验申请平台已经开通，国内患者可以咨询医学部(400-626-9916)申请参与NK细胞的临床试验。

　　细胞免疫治疗弥补传统疗法不足,带瘤生存成现实

　　2011年诺贝尔医学奖颁发给3位免疫系统领域的杰出科学家，这说明生物免疫治疗将利用免疫细胞对抗癌症的设想成为现实。在癌症治疗中的巨大贡献也获得了世界的肯定，为广大癌症患者点亮了生命之光。

　　此外，细胞免疫疗法还弥补了传统疗法的不足，能够精准狙击癌细胞无创伤，毒副作用较小;能够保护机体免疫功能提高免疫力，有效预防复发转移;不会影响患者的正常生活。

　　参考文献

　　1.https://clincancerres.aacrjournals.org/content/24/6/1277

　　2.https://www.cancerresearch.org