君赛生物GC101临床试验,评价GC101 TIL(自体天然肿瘤浸润淋巴细胞注射液)治疗晚期黑色素瘤安全性和有效性的I期临床试验

　　试验目的

　　主要目的

　　1、评价GC101 TIL细胞疗法在晚期黑色素瘤患者中的安全性;

　　2、评价GC101 TIL细胞疗法治疗晚期黑色素瘤患者的有效性。

　　次要目的

　　1、评价GC101 TIL细胞回输前后人体外周血TBNK细胞亚型、细胞因子的变化及其与疗效的关系;

　　2、评价GC101 TIL细胞疗法对受试者生活质量的影响。

　　试验设计

　　试验分类：安全性和有效性

　　试验分期：I期

　　设计类型：单臂试验

　　随机化：非随机化

　　盲法：开放

　　试验范围：国内试验

　　受试者信息

　　年龄：18岁(最小年龄)至75岁(最大年龄)

　　性别：男+女

　　健康受试者：无

　　出入排标准

　　入选标准

　　1、签署书面知情同意书(ICF)，而且能够遵守方案规定的访视及相关程序。

　　2、年龄≥18岁，且≤75岁，男女不限。

　　3、经PD-1抗体等标准治疗失败(若携带BRAF突变，BRAF和MEK抑制剂治疗失败)的不可切除的晚期、复发或转移性黑色素瘤患者(葡萄膜黑色素瘤除外)。

　　4、具有可行切除活组织的肿瘤区域以分离TILs：所取组织体积必须>150 mm3，取材病灶未接受过局部治疗(如放疗、射频治疗、溶瘤病毒等)或在局部治疗后进展。

　　5、即使进行TIL取样切除活组织后，仍至少有1个可测量病灶。

　　6、ECOG评分0-1分。

　　7、预计生存期大于3个月。

　　8、按下述实验室检查结果定义，有足够的血液学和终末器官功能，检查结果需在肿瘤组织采集前7天内完成并出具结果：

　　　　1)血常规： 白细胞计数≥2.5×109/L; 中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1.5×109/L; 淋巴细胞绝对计数(ALC)≥0.7×109/L; 血小板(PLT)≥90×109/L; 血红蛋白(HGB)≥90g/L;

　　　　2)凝血功能： 凝血酶原时间国际标准化比率(INR)≤1.5×ULN，除非前7天内有接受抗凝血治疗; 部分凝血酶原时间(APTT)≤1.5×ULN，除非前7天内有接受抗凝血治疗;

　　　　3)肾功能： 血清肌酐≤1.5mg/dL(或132.6μmol/L)或肌酐清除率≥60mL/min; 尿常规检查尿蛋白少于2+，或24小时尿蛋白定量<1g;

　　　　4)肝功能： 谷草转氨酶(AST/SGOT)≤3×ULN; 谷丙转氨酶(ALT/SGPT)≤3×ULN; 总胆红素(TBIL)≤1.5×ULN;

　　　　注：如果肝转移患者或存在肝脏原发肿瘤病灶的患者，谷草转氨酶和谷丙转氨酶需≤5×ULN;对具有Gilbert综合征病史/疑似该病的患者，总胆红素(TBIL)需≤3×ULN。

　　9、绝经前并未接受过绝育手术的育龄女性须同意从研究治疗(预处理)开始至细胞回输后一年内采用有效避孕措施，且筛选期血清妊娠检查为阴性; 未接受过绝育手术的男性须同意从研究治疗(预处理)开始直至给予细胞回输后一年内，采用有效避孕措施。

　　10、无手术绝对或相对禁忌症。

　　11、任何针对黑色素瘤的治疗方法，包括放疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗、肿瘤栓塞术或具有抗肿瘤适应症的中药/中草药治疗等，必须在回输前28天停止，如前期治疗使用小分子靶向药物，停药时间则可缩短至所使用药物的5个半衰期。

　　12、具有良好的依从性，能够坚持研究访问计划和其他协议要求。

　　排除标准

　　1、细胞回输前28天内参加其它药物或生物治疗临床试验或接受过同类细胞治疗。

　　2、合并2种或2种以上恶性肿瘤，除外：已根治的恶性肿瘤，在入选研究之前≥5年无活动性并且复发的风险极低;经充分治疗且无疾病复发证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣;经充分治疗且无疾病复发证据的原位癌。

　　3、签署知情同意书后或计划在研究期间接受减毒活疫苗接种。

　　4、未从既往手术或治疗相关不良反应中恢复至≤1级NCI CTCAE5.0(脱发等研究者判断无安全风险的毒性除外)。

　　5、已知链霉素、环丙沙星或米卡芬净过敏史或对输注产品配方的任何成分过敏者。

　　6、未控制的并发性疾病包括但不限于：即使给予规范治疗仍然未受控制的动脉高血压(收缩压≥160mmHg和/或舒张压≥100mmHg)或在入组前6个月内发生过任何不稳定的心脑血管疾病，包括一过性脑缺血发作、脑血管意外、心肌梗死、不稳定型心绞痛;纽约心脏病协会(NYHA)分级为III或IV级的充血性心力衰竭;射血分数<50%;或严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、II-III度房室传导阻滞等;心电图结果显示有临床意义的异常，或QTcF≥450ms(若首次检查异常，可间隔至少5分钟，复测2次，取综合结果/平均值判断合格性)。

　　7、需要立即干预的食管或胃静脉曲张(例如，绑扎或硬化治疗)或根据研究者的意见或咨询胃肠病学专家或肝脏病学专家认为其出血风险较高，有门静脉高压证据(包括影像学检查发现脾大)或既往有静脉曲张出血病史的患者在入组前3个月内必须接受内镜评估。

　　8、不受控制的代谢紊乱，如已知没有得到控制的糖尿病，或其它非恶性肿瘤器官或全身性疾病或癌症继发反应，并可导致较高医学风险和/或生存期评价不确定性。

　　9、肝性脑病、肝肾综合征或Child-Pugh B级或更为严重肝硬化、肝衰竭。

　　10、合并其它严重的器质性疾病或精神疾病。

　　11、患有需要治疗的全身性活动性感染，有血培养阳性或感染的影像学证据，包括但不限于活动性结核。

　　12、HIV阳性，梅毒血清学试验阳性，或临床活动性甲、乙、丙型肝炎，包括病毒携带者：乙型肝炎，排除HBsAg阳性者;丙型肝炎，排除HCVAb阳性者。

　　13、预处理前4周内使用过，或经研究者判断存在需要在试验期间使用糖皮质激素或其他免疫抑制药物的合并疾病，不包括喷鼻、吸入性或其他途径的局部糖皮质激素或生理剂量的系统性糖皮质激素(即不超过10mg/天泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素)，或患活动性自身免疫疾病者(在近2年之内不需要系统治疗的湿疹、白癜风、银屑病、脱发或格雷夫氏病，预期不会复发的其他自身免疫性疾病，及仅需要甲状腺激素替代治疗的甲状腺功能减退，以及仅需要胰岛素替代治疗的I型糖尿病受试者可以入组)。

　　14、在既往接受任何免疫治疗期间出现过任何NCI CTCAE5.0免疫相关不良反应(irAE)等级≥3级。

　　15、已知器官同种移植、异体干细胞移植和肾脏替代治疗史。

　　16、肺纤维化、间质性肺病(包括既往史和现患)、急性肺病。

　　17、临床不可控制的第三间隙积液，如入组前不能通过引流或其他方法控制的胸腔积液和腹腔积液。

　　18、已知软脑脊膜转移患者。

　　19、有临床症状的中枢神经系统转移(如脑水肿、需要激素干预，或脑转移进展)患者。既往接受过脑转移治疗，如临床稳定(MRI)已维持至少2个月，并且已经停止全身性激素治疗(剂量>10mg/天泼尼松或其他等疗效激素)大于4周的患者可以纳入。

　　20、妊娠或哺乳期正在哺乳的女性。

　　21、有同种异体T细胞、NK细胞治疗史。

　　22、如果研究者认为其他不适合入组的情况。