艾昆纬医药BelantamabMafodotin临床试验,评估BelantamabMafodotin(贝兰他单抗莫福汀、玛贝妥单抗)单药治疗相较于泊马度胺加小剂量地塞米松(pom/dex)治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的III期临床试验

　　试验目的

　　在复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)参与者中比较Belantamabmafodotin与泊马度胺加小剂量地塞米松(pom/dex)治疗的有效性。

　　试验设计

　　试验分类：安全性和有效性

　　试验分期：III期

　　设计类型：平行分组

　　随机化：随机化

　　盲法：开放

　　试验范围：国际多中心试验

　　受试者信息

　　年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)

　　性别：男+女

　　健康受试者：无

　　出入排标准

　　入选标准

　　1、能够按附录1所述提供签署的知情同意书，其中包括遵循知情同意书(ICF)和本研究方案中所列出的要求和限制条件。

　　2、参与者在签署知情同意书时必须年满18岁。注意：在韩国参与者在签署知情同意书时必须年满19岁(含)。

　　3、东部肿瘤协作组(ECOG)体力状态为0至2分(附录9)。

　　4、根据国际骨髓瘤工作组(IMWG)的定义，经组织学或细胞学确诊为MM[Rajkumar,2014]并且：

　　　　a.已经进行过自体干细胞移植(SCT)，或被认为不适合移植，并且

　　　　b.既往已经接受过至少2线抗骨髓瘤治疗，包括至少2个连续周期的来那度胺和蛋白酶体抑制剂(单独或联合给药)，并且

　　　　　　i.必须在末次治疗完成时或完成后60天内有记录表明疾病进展，或者

　　　　　　ii.必须在末次治疗时无缓解，其中无缓解定义为2个完整治疗周期后未达到至少轻微缓解(MR)。在这种情况下，必须在末次治疗至少4周后确定未达到至少MR.

　　5、具有可测量的疾病，即符合至少以下一项标准：

　　　　a.血清M蛋白≥0.5g/dL(≥5g/L)

　　　　b.尿M蛋白≥200mg/24小时c.血清游离轻链(FLC)测定：相关FLC水平≥10mg/dL(≥100mg/L)且血清FLC比值异常(<0.26或>1.65)。

　　6、具有自体SCT治疗史的参与者只要符合以下资格标准，便有资格参加研究：a.移植发生在开始研究治疗前>100天b.无活动性感染c.参与者符合本研究方案中概述的其他资格标准。

　　7、具有表9中定义的良好器官系统功能：

　　　　●绝对中性粒细胞计数(ANC)≥1.0x109/L;

　　　　●血红蛋白≥8.0g/dL血小板≥50x109/L;

　　　　●总胆红素≤1.5xULN(如果将胆红素分级且直接胆红素<35%，则单纯性胆红素>1.5xULN是可以接受的);

　　　　●ALT≤2.5xULN;估算肾小球滤过率(eGFR)1随机尿样(白蛋白/肌酐比值)≥30mL/min/1.73m2≤500mg/g(56mg/mmol).

　　8、"男性或女性使用的避孕措施应符合当地有关临床研究参与者所用避孕方法的规定。

　　   a.男性参与者，如果男性参与者同意在干预期间以及直至最后一次干预研究给药后6个月*内遵守以下规定以清除任何异常的精子，则有资格参加：

　　　　不得捐献精子此外，二选一：

　　　　　　以避免异性性交作为他们首选和平常的生活方式(长期和持久禁欲)，并同意保持禁欲状态或必须同意按照以下详细说明使用避孕/屏障法，即使已成功接受输精管结扎术，具体取决于随机分配至治疗组1(Belantamabmafodotin)还是治疗组2(pom/dex)

　　　　　　同意在整个研究治疗期间(包括6个月*的随访期间)与孕妇或当前未怀孕的育龄期女性发生性关系时使用男用避孕套，即使已经成功接受输精管结扎术，同时女性伴侣须使用另一种如附录4中所述每年失败率<1%的高效避孕方法。*对于治疗组2(pom/dex)的男性参与者为四周。

　　   b.女性参与者，如果女性参与者未怀孕或哺乳，并且至少符合以下条件之一，则有资格参加：

　　　　非育龄期女性(WOCBP)[附录4]或为WOCBP，并同意遵守以下规定：

　　　　　　治疗组1(Belantamabmafodotin)：在干预期间以及最后一次研究治疗给药后的8个月内使用一种高效避孕方法(每年失败率<1%)，包括禁欲，最好是对使用者的依赖性较低的方法。

　　　　　　治疗组2(pom/dex)：由于泊马度胺是一种具有胚胎-胎儿毒性风险的沙利度胺类似物，并且根据怀孕预防/控制性分发计划的规定，WOCBP参与者如果承诺从启动泊马度胺治疗前4周开始，在治疗期间、中断给药期间以及持续至停止泊马度胺治疗后至少4周时，坚持避免异性性交或使用两种可靠的避孕方法(其中一种为高效方法)，则有资格参与研究。

　　　　　　在开始治疗之前必须进行两次妊娠检查且结果为阴性。第一次检测应在开具泊马度胺治疗前10-14天内进行，第二次检测应在开具泊马度胺治疗前24小时内进行。并且同意在此期间不捐献卵子用于生殖目的。研究者应在第一次干预研究给药之前确认避孕方法的有效性。干预研究期间及之后妊娠检查的其他要求见附录4。研究者负责审查病史、月经史和最近的性行为，以降低纳入早期未被发现怀孕的女性的风险

　　9、在入组时，所有既往治疗相关毒性(定义见美国国家癌症研究所不良事件通用毒性标准(NCI-CTCAE)，第5.0版，2017年)必须≤1级，脱发和2级周围神经病除外。

　　排除标准

　　1、有症状的淀粉样变性，活动性POEMS综合征(多发性周围神经病变、脏器肿大、内分泌障碍、骨髓瘤蛋白和皮肤改变);筛选时存在活动性浆细胞白血病。

　　2、在干预研究首次给药之前

　　3、在接受干预研究首次给药之前30天内曾经接受过抗MM单克隆抗体治疗。

　　4、既往接受过BCMA靶向治疗或泊马度胺治疗。

　　5、在干预研究首次给药前7天内进行过血浆置换。

　　6、既往接受过同种异体干细胞移植。注意：只有当没有GvHD病史或当前没有活动性GvHD时，才允许接受过同卵双生移植的参与者入组研究。

　　7、最近4周内进行过任何大手术。

　　8、存在活动性肾脏疾病(感染，需要透析或可能影响参与者安全的任何其他疾病)。如果符合表6中的标准，则因MM导致单纯性蛋白尿的参与者符合条件。

　　9、可能干扰参与者安全、获得知情同意或遵守研究程序的任何严重和/或不稳定的既有内科疾病、精神疾病或其他疾病(包括实验室异常)。

　　10、需要类固醇治疗的(非感染性)肺炎病史或当前存在肺炎。

　　11、活动性粘膜或内脏出血的证据。

　　12、根据研究者的评估，目前不稳定的肝脏或胆道疾病定义为存在腹水、脑病、凝血病、低白蛋白血症、食管或胃静脉曲张、持续黄疸或肝硬化。注意：如果参与者在其他方面符合入组标准，则稳定的慢性肝病(包括吉尔伯特综合征或无症状的胆结石)或累及肝胆的恶性肿瘤是可以接受的。

　　13、先前或同时存在除多发性骨髓瘤以外的恶性肿瘤的参与者被排除在外，除非第二种恶性肿瘤已经被认为病情稳定至少2年。参与者必须没有针对此疾病接受除激素疗法以外的其他积极治疗。注意–允许接受过根治性治疗的非黑素瘤皮肤癌患者入组，无2年限制。

　　14、心血管风险的证据，包括以下任何一种情况：

　　　　a.按Fridericia公式校正心率后的QT间期(QTcF)≥480毫秒

　　　　b.当前具有临床意义的未控制的心律失常的证据，包括具有临床意义的心电图(ECG)异常，包括2度(MobitzII型)或3度房室传导阻滞。

　　　　c.筛选前3个月内有心肌梗塞、急性冠状动脉综合征(包括不稳定型心绞痛)、冠状动脉成形术或支架置入术或旁路移植术的病史。

　　　　d.纽约心脏协会(NYHA)功能分类系统(附录10)定义的III级或IV级心力衰竭

　　　　e.未控制的高血压。

　　15、已知对与Belantamabmafodotin、泊马度胺、地塞米松化学相关的药物或干预研究的任何成分存在速发型或迟发型超敏反应或特异质反应。

　　16、怀孕或哺乳期女性。

　　17、需要治疗的活动性感染。

　　18、已知人免疫缺陷病毒(HIV)阳性。

　　19、在筛选时或在干预研究首次给药之前的3个月内存在乙肝表面抗原(HbsAg)或乙肝核心抗体(HbcAb)。

　　20、在筛选时或在干预研究首次给药之前的3个月内丙肝抗体检测结果阳性或丙肝RNA检测结果阳性。注意：因既往疾病已经痊愈而呈丙肝抗体阳性的参与者，只有在丙肝RNA检测为阴性得到确认的情况下才能入组。肝炎RNA为可选检测，丙肝抗体检测阴性的参与者也不需要进行丙肝RNA检测。

　　21、无法耐受血栓栓塞预防性治疗的参与者。