江海正药业HS236临床试验,评价FGFR4小分子共价抑制剂HS236胶囊治疗晚期实体瘤I期临床试验

　　研究目的

　　主要目的

　　评价HS236胶囊在晚期实体瘤(现阶段主要招募肝癌)患者的安全性和耐受性，并探索HS236的最大耐受剂量(MTD)，确定Ⅱ期临床试验推荐剂量(RP2D)。

　　次要目的

　　1)评价HS236的药代动力学(PK)和药效动力学(PD)特征;

　　2)初步评价HS236的抗肿瘤疗效;

　　3)初步评价HS236抗肿瘤疗效与生物标志物的相关性，为Ⅱ期临床试验的治疗人群选择提供依据。

　　出入排标准

　　以下全部符合方可入组

　　1、年龄≥18周岁，性别不限。

　　2、组织学或细胞学确认的FGF19IHC+(“FGF19ICH+”是指通过免疫组织化学检查显示FGF19阳性的肿瘤细胞≥1%)的晚期肝癌患者(没有组织学或细胞学确诊的患者，需要符合美国肝病研究学会(AASLD)标准或原发性肝癌诊疗指南进行临床确诊)，经标准治疗失败，或无标准治疗方案，或现阶段不适用标准治疗。

　　3、根据RECIST1.1版，至少有一个可评估的肿瘤病灶。

　　4、ECOG体力评分0~1分。

　　5、预计生存时间3个月以上。

　　6、各器官功能良好，具体指标如下：

　　血液系统(14天内未接受过输血或造血刺激因子治疗)

　　　　中性粒细胞绝对计数(#NEUT)≥1.5×10的9次方/L

　　　　血小板(PLT)≥75×10的9次方/L

　　　　血红蛋白(HGB)≥90g/L

　　肝功能

　　　　总胆红素(TBIL)≤1.5×ULN

　　　　丙氨酸氨基转移酶(ALT)≤5×ULN

　　　　天门冬氨酸氨基转移酶(AST)≤5×ULN

　　肾功能

　　　　肌酐清除率(Ccr)>50ml/min(根据Cockcroft-Gault公式计算)

　　凝血功能

　　　　活化部分凝血活酶时间(APTT)≤1.5×ULN

　　　　国际标准化比值(INR)≤1.5×ULN

　　7、肝功能分级≤7分(Child-Pugh改良分级法)。

　　8、有生育能力的合格患者(男性和女性)必须同意在试验期间和末次用药后至少3个月内与其伴侣一起使用可靠的避孕方法(屏障法或禁欲);育龄期的女性患者在入选前7天内的血或尿妊娠试验必须为阴性。

　　9、受试者须在试验前对本研究知情并同意，自愿签署书面知情同意书。

　　凡有下列情况之一即排除

　　1、在首次使用研究药物前4周内接受过化疗、放疗、生物治疗、内分泌治疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗，以下3项除外：

　　　　a)亚硝基脲或丝裂霉素C为首次使用研究药物前6周内;

　　　　b)口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物为首次使用研究药物前2周或药物的5个半衰期内(以时间长的为准);

　　　　c)有抗肿瘤适应症的中药为首次使用研究药物前2周内。

　　2、在首次使用研究药物前4周内接受过其它未上市的临床研究药物或治疗。

　　3、在首次使用研究药物前4周内接受过重要脏器外科手术(不包括穿刺活检)或出现过显著外伤。

　　4、在首次使用研究药物前14天内接受过全身使用的糖皮质激素(强的松>10mg/天或等价剂量的同类药物)或其他免疫抑制剂治疗;以下情况除外：使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗;短期使用糖皮质激素进行预防治疗(例如预防造影剂过敏)。

　　5、在首次使用研究药物前7天内使用过CYP3A4强效抑制剂或者CYP3A4强效诱导剂(详见附录2)。

　　6、既往曾接受过选择性FGF19-FGFR4抑制剂和/或pan-FGFR抑制剂治疗。

　　7、既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到CTCAE5.0等级评价≤1级(脱发等研究者判断无安全风险的毒性除外)。

　　8、具有临床症状的中枢神经系统转移或脑膜转移，或有其他证据表明患者中枢神经系统转移或脑膜转移灶尚未控制，经研究者判断不适合入组。

　　9、有活动性感染，且目前需要系统性抗感染治疗者(乙型肝炎病毒感染除外)。

　　10、有免疫缺陷病史，包括HIV抗体检测阳性。

　　11、活动性乙型肝炎(乙型肝炎病毒滴度>2000IU/ml)，允许除干扰素以外的预防性抗病毒治疗;丙型肝炎病毒感染。

　　12、目前或曾患有间质性肺病者(不需要激素治疗的放射性肺纤维化除外)。

　　13、有严重的心脑血管疾病史，包括但不限于：

　　　　a)有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ~Ⅲ度房室传导阻滞等;

　　　　b)静息状态下，12导联心电图检查得出的平均QTcF≥480ms;

　　　　c)首次给药前6个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他3级及以上心血管事件;

　　　　d)美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级≥II级或左室射血分数(LVEF)<50%;

　　　　e)临床无法控制的高血压。

　　14、无法口服吞咽药物，或存在经研究者判断严重影响胃肠道吸收的状况(如慢性腹泻、肠梗阻、全胃切除等)。

　　15、临床无法控制的第三间隙积液，经研究者判断不适合入组。

　　16、精神障碍者或依从性差者。

　　17、妊娠期或哺乳期女性。

　　18、研究者认为受试者存在其他严重的系统性疾病史、或其他原因而不适合参加本临床研究。