武汉友芝友生M701临床试验,M701联合全身治疗与腹腔灌注化疗联合全身治疗在晚期上皮性实体瘤伴恶性腹水的II期临床实验

　　研究目的

　　主要目的：探索腹腔输注 M701 联合全身治疗对比腹腔灌注化疗联合全身治疗在晚期上皮性实体瘤中治疗恶性腹水的无穿刺生存期(PuFS)。

　　次要目的：

　　1、探索腹腔输注 M701 联合全身治疗对比腹腔灌注化疗联合全身治疗在晚期上皮性实体瘤伴恶性腹水患者中的其他疗效指标;

　　2、探索腹腔输注 M701 联合全身治疗对比腹腔灌注化疗联合全身治疗在晚期上皮性实体瘤伴恶性腹水患者中的安全性;

　　3、探索腹腔输注 M701 联合全身治疗的群体药代动力学(popPK)特征及免疫原性;

　　4、探索腹水 EpCAM 表达与疗效的相关性。

　　入排标准

　　入选标准：

　　1.年龄>18 岁且≤75 岁，性别不限;

　　2.经组织学或病理学确诊的上皮性恶性肿瘤，包括至少两线治疗失败的晚期胃癌、结直肠癌或原发性腹膜癌患者，或铂耐药性晚期卵巢癌患者;

　　3.临床诊断为恶性腹水，腹水量为中等量以上(CT 评估有≥1L 的腹水量);

　　4.最近一次抗肿瘤治疗距离 M701 首次给药需满足以下时间间隔：

　　　　腹腔治疗：最近一次腹腔治疗距离首次给药时间≥2 周;

　　　　全身治疗：若患者最近一次全身抗肿瘤治疗按照 RECIST 1.1 标准判定 PD，则须距离 M701 首次给药≥2 周;若患者最近一次全身抗肿瘤治疗按照RECIST 1.1 标准判定为非 PD，则须距离 M701 首次给药≥4 周或最近一次抗肿瘤治疗药物的 5 个半衰期(包括化学疗法、免疫疗法、生物制剂、激素疗法)。但若受试者正处于方案中建议的某种全身抗肿瘤治疗中，腹水控制不佳但其他各部位肿瘤病灶控制较好，允许受试者继续使用全身治疗　方案进入筛选，此时不需满足全身治疗的时间间隔要求;

　　5. 已经从前次药物的任何毒性反应中恢复过来(根据 NCI-CTCAE v -5.0判定为 0-1 级)，但脱发、色素沉着及神经毒性允许≤2 级及研究者判断不影响研究用药安全的其他不良反应均除外;

　　6.体力状况 ECOG 评分(PS)为 0-2;

　　7.预计生存时间≥8 周;

　　8.器官功能水平必须符合下列要求：　

　　　　血常规：中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1.5  109/L，血小板≥80 109/L，

　　　　血红蛋白≥8.5 g/dL(14 天内未输血);　　

　　　　肝功能：总胆红素≤1.5 倍正常值上限，天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)≤3 倍正常值上限(如果有肝转移时允许 AST，ALT≤5M倍正常值上限);

　　　　肾功能：血清肌酐≤1.5 倍正常值上限;

　　9.理解并自愿签署书面知情同意书。

　　排除标准：

　　患者符合下列任何一项排除标准，则没有资格参与本项研究：

　　1. 已知对 M701 或 M701 药物成分有过敏史的患者;或明确的抗体类大分子药物过敏史或特异性变态反应病史(哮喘、风疹、湿疹性皮炎)的患者;

　　2.既往使用过 M701，或首次给药前 4 个月内曾经使用过类似单抗类药物;

　　3.MSI-H(微卫星高度不稳定)/dMMR(错配修复功能缺陷)且既往未接受过免疫治疗的结直肠癌患者;

　　4.首次给药前 4 周内接受过外科大手术;

　　5.有广泛的肝转移者(>70%);

　　6.感染(CTCAE≥2 级);

　　7.严重腹泻(CTCAE ≥2 级);

　　8.严重的呼吸困难，需要进行吸氧治疗;

　　9.活动性自身免疫性疾病(例如炎症性肠病，特发性血小板减少性紫癜，红斑狼疮，自身溶血性贫血，硬皮病，严重的牛皮癣、类风湿性关节炎)，但以下情况允许进入筛选：I 型糖尿病、仅通过替代治疗可以控制的甲状腺功能减退、无需全身治疗的皮肤病(如白癜风、银屑病或脱发);

　　10. 其他严重的可能限制患者参加此试验的疾病(例如不能控制的糖尿病、胃/肠穿孔等严重的胃肠道疾病);

　　11.心功能不足，NYHA 评级 3 或 4 级;

　　12.首次给药前 30 天内发生过完全性肠梗阻，或虽然诊断为不全肠梗阻但依据其症状、体征等研究者判断为不适合参加试验;

　　13.客观原因导致腹水无法引流干净者;

　　14.经检查确认为门静脉阻塞;

　　15.有免疫缺陷病史，包括 HIV 检测阳性;

　　16.活动性乙型肝炎病毒感染(乙肝 DNA 定量≥1X10(4次方)copies/mL 或2000IU/mL)，活动性丙型肝炎病毒感染、活动性梅毒或 HIV 抗体阳性者;

　　17.妊娠或哺乳期妇女;

　　18.治疗期间或治疗后半年内有生育要求者;

　　19.既往有明确的神经或精神障碍史，且研究者认为影响患者认知功能或依从性，包括不稳定癫痫、痴呆、精神分裂症等;

　　20. 研究人员认为不适合参加本临床试验的其他情况。

　　退出标准：

　　患者可以在研究的任何阶段不需要任何理由退出研究治疗和评定，如果发生以下情况患者必须退出：

　　1.不可耐受的毒性;

　　2.撤回知情同意;

　　3.严重方案偏离;

　　4.其他。

　　终止治疗标准：

　　在下列情况下，患者必须被终止治疗，患者终止治疗后研究结束：

　　1.研究者或申办方决定终止研究;

　　2.国家药品监督管理局要求终止研究;

　　3.伦理委员会终止或暂停已批准的临床研究;

　　4.失访。

　　研究者信息

　　1、主要研究者信息

　　姓名：徐建明

　　学位：医学博士

　　职称：主任医师

　　单位名称：中国人民解放军总医院

　　2、各参加机构信息