益方生物D-1553临床试验,评估D-1553在晚期或转移性实体瘤KRAS G12C突变受试者中的安全性、耐受性、药代动力学和有效性的1期、开放研究

　　1、试验目的

　　爬坡期：

　　　　1)评估 D-1553 在 KRASG12C 突变的晚期或转移性实体瘤受试者中的安全性和耐受性;

　　　　2)确定在 KRASG12C 突变的晚期或转移性实体瘤受试者中D-1553的剂量限制性毒性(DLT)、最大耐受剂量(MTD)和 2 期推荐剂量(RP2D);

　　扩展期：

　　　　1)进一步评估 D-1553 在 KRASG12C 突变的晚期或转移性非小细胞肺癌受试者中的安全性;

　　　　2)进一步评估 D-1553 在 KRASG12C 突变的晚期或转移性非小细胞肺癌受试者中的抗肿瘤活性;

　　　　3)进一步评估 D-1553 的 PK

　　2、试验设计

　　试验分类:安全性和有效性

　　试验分期:I 期

　　设计类型:单臂试验

　　随机化:非随机化

　　盲法:开放

　　试验范围:国内试验

　　3、受试者信息

　　年龄:18 岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)

　　性别:男+女

　　健康受试者:无

　　入选标准

　　1.年龄 18 岁及以上的男性或女性受试者;

　　2.具有组织学证实的局部晚期、不可切除和/或转移性实体瘤的受试者;

　　3.受试者在肿瘤组织、血液、胸腔积液或其他含有癌细胞或DNA的样本中证实携带 KRASG12C 突变;

　　4.根据 RECIST v1.1 具有可测量病灶的受试者;

　　5.ECOG 体能状态评分为 0 或 1;

　　6.足够的肾功能，定义为采用修正的的 Cockroft-Gault 方程或其他机构标准公式计算，肌酐清除率≥60 mL/min，或肌酐≤1.5 x 正常范围上限(ULN);

　　7.有生育潜力的女性必须同意从签署 ICF 至参加研究的整个过程直至最后一次研究药物给药后 120 天内禁欲或采取有效的避孕方法;

　　8.男性受试者必须同意禁欲、或已进行绝育手术、或同意从签署ICF 至参加研究的整个过程直至最后一次研究药物给药后 120 天内使用有效的避孕方法;

　　排除标准

　　1.受试者在以下时间窗内曾接受过抗癌药或试验药物治疗：

　　　　a.既往任何时间曾接受针对 KRASG12C 突变的抑制剂，例如 AMG510、MRTX849、LY3499446 和 GDC-6036。 b. 在本研究首次给药前 14 天或 3 个半衰期内(以较短者为准)的任何抗癌疗法(包括化疗、靶向治疗、免疫治疗等)或任何其他试验性药物治疗。

　　2. 患有不稳定或进行性中枢神经系统(CNS)转移的受试者。

　　3. 患有急性心肌梗塞、严重/不稳定型心绞痛的受试者;或患有纽约心脏病协会的心功能分类 2 级或 2 级以上的心脏功能不全。

　　4. 受试者静息时的经 Fridericia 公式(QTcF)校正的 QT 间期延长，三次心电图(ECG)测量的平均 QTc 间期大于 480 ms。

　　5. 入组前 12 个月内患有中风或其他严重脑血管疾病的受试者。

　　6. 间质性肺疾病或任何活动性全身感染的受试者，包括但不限于严重的急性呼吸综合征冠状病毒 2(SARS-CoV-2)感染。

　　7. 研究者认为，受试者有药物滥用史，或存在可能会干扰研究的参与或干扰研究结果评估的医学、心理或社会状况。

　　8. 已知胃肠(GI)功能受损或患有可能会显著影响口服药物的吸收或代谢的 GI 疾病。

　　9. 既往抗癌治疗的毒性未消退，其定义为毒性(脱发除外)尚未消退至≤1 级(NCI CTCAE v5.0 版，对于周围神经疾病，≤2 级)。

　　10. 受试者在本研究给药前 4 周内进行了大手术，或在本研究给药前 2 周内接受了最后一次姑息性放疗。

　　11. 患有晶状体疾病的受试者。

　　12. 已知有人类免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus，HIV)感染病史和/或获得性免疫缺陷综合症的受试者

　　13. 慢性乙型肝炎活动期或活动性丙型肝炎受试者。

　　14. 受试者当前正在接受或计划接受

　　　　a. 已知是 CYP3A4、CYP2B6、OATP1B1、OATP1B3 和 OAT1 底物的药物

　　　　b.已知是 CYP3A4的诱导剂或抑制剂的药物，或

　　　　c. 已知是 P-糖蛋白强抑制剂的药物。

　　15. 怀孕或哺乳的受试者。

　　研究者信息

　　1、主要研究者信息

　　姓名:陆 舜

　　学位:医学博士

　　职称:主任医师

　　单位名称:上海市胸科医院

　　2、各参加机构信息