HZ-A-018临床试验,评价HZ-A-018胶囊在B细胞淋巴瘤中的安全性、耐受性和药代动力学研究

　　1、试验目的

　　主要目的：

　　　　1)评估 HZ-A-018 在 B 细胞淋巴瘤患者中的安全性及耐受性;

　　　　2)推荐II 期临床研究的使用剂量(RP2D)。

　　次要目的：

　　　　1)评价单次和多次口服 HZ-A-018在 B 细胞淋巴瘤患者中的人体药代动力学(PK)特征;

　　　　2)评估 HZ-A-018 在外周血单核细胞(PBMCs)中 BTK 靶点占据程度;

　　　　3)初步评价 HZ-A-018 的临床抗肿瘤药效.

　　2、试验设计

　　试验分类：安全性

　　试验分期：I 期

　　设计类型：单臂试验

　　随机化：非随机化

　　盲法：开放

　　试验范围：国内试验

　　3、受试者信息

　　年龄：18 岁(最小年龄)至 75 岁(最大年龄)

　　性别：男+女

　　健康受试者：无

　　入选标准

　　1.年龄 18-75 周岁，性别不限，自愿签署知情同意书。

　　2.体重≥45 kg。

　　3.ECOG 评分 0-1 分。

　　4.经研究者判断，预期生存期至少超过 4 个月。

　　5.患有组织学或细胞学确诊的、根据 2017 年 WHO 分类定义的成熟B细胞淋巴瘤，包括慢性淋巴细胞白血病/小细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、华氏巨球蛋白血症(WM)和弥漫大 B 细胞性淋巴瘤(DLBCL)等;

　　DLBCL 先前治疗必须包括美罗华(CD20 单抗)和蒽环类且需符合下列标准之一：

　　　　①经 2 线治疗后未达完全缓解;

　　　　②任何治疗过程中出现疾病进展;

　　　　③自体造血干细胞移植后 12 个月内疾病进展或复发;

　　　　④经一线治疗缓解后半年内复发;

　　　　⑤经2线治疗后复发;

　　慢性淋巴细胞白血病(CLL)和其他惰性 B 细胞NHL 符合下列标准之一：

　　　　①至少经过一线治疗无效(使用含美罗华为基础的方案及烷化剂或蒽环类药物治疗后，疗效评判为 SD 或PD);

　　　　②任何缓解(CR 或 PR)和疾病稳定后疾病进展或复发。

　　6.具有可测量病灶：对于 SLL、MCL、FL、DLBCL、MZL 等，要求淋巴结病灶任一长径>1.5cm 或结外病灶任一长径>1.0cm;对于CLL，外周血单克隆淋巴细胞≥5.0×109/L ; 对于 WM，IgM﹥2×ULN。

　　7.任何与既往治疗相关的非血液学毒性应恢复至 1 级或以内(根据 NCI CTCAE 版本 5.0)，脱发除外。

　　8.骨髓功能基本正常(筛查前 14 天内未输血、未使用 G-CSF、未使用药物纠正)：

　　　　中性粒细胞绝对计数ANC≥0.75×109/L(如伴骨髓浸润者则需≥0.5×109/L);

　　　　血小板计数≥50×109/L;

　　　　Hgb≥8.0 g/dL(WM 受试者、CLL 受试者伴骨髓浸润者则需≥7.0 g/dL)。

　　9.肾功能基本正常：血清肌酐≤1.5×正常参考值上限(ULN)或估计肌酐清除率≥60 mL/min(男性：Cr(ml/min)=(140-年龄)×体重(kg)/72×血肌酐浓度(mg/dl);女性：Cr(ml/min)=(140-年龄)×体重(kg)/85×血肌酐浓度(mg/dl))。

　　10.肝功能基本正常：血清总胆红素≤1.5×ULN (如有肝转移，则血清总胆红素应≤3.0×ULN); 谷草转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)≤2.5×ULN(≤5.0×ULN，如果有肝转移)。

　　11.育龄期女性和有生育能力男性受试者，在整个研究过程中和停止治疗后 90 天内必须采取下列措施之一有效避孕：禁欲、物理避孕、激素避孕药物使用至少在入组前 3 个月开始使用。

　　12.男性受试者从开始治疗至停止治疗后 90 天内禁止捐精。

　　13.吞咽口服胶囊无困难。

　　14.愿意遵守访视时间安排、给药计划、实验室检查以及其它试验步骤。

　　排除标准

　　1.曾接受具有相同机制药物(BTK 抑制剂)的治疗。

　　2. 伴有淋巴瘤中枢神经系统浸润。

　　3. 既往接受过器官移植或异基因造血干细胞移植。

　　4. 患有其他恶性肿瘤史。如为进行过治愈性治疗且治疗后 5 年内无疾病复发的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、原位宫颈癌或其它原位癌的患者无需排除。

　　5. 未经控制的全身性感染或需要静脉注射抗菌药治疗的感染。

　　6. 签署知情同意前 4 周内曾接受大型手术或发生严重创伤。

　　7. 入组前 6 个月内发生以下任何情况：明显的心脏疾病，如充血性心力衰竭(NYHA III 或 IV 级心衰)、心肌梗死，不稳定型心绞痛;明显的心电图异常，如任何级别的房颤，II 度 II 型房室传导阻滞或 III 度房室传导阻滞或 QTc 间期(F 法)>470 msec(女性)或>450msec(男性);其他需要治疗的心律失常。

　　8. 研究者认为由于其现有的肾病、神经/精神疾病、肝病或内分泌疾病而影响参与试验的受试者。

　　9. 依从性差的受试者。

　　10. 入组前六个月内发生中风或者脑出血。

　　11. 经研究者判断，具有不能控制的高血压。

　　12. 目前有肺纤维化史、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎等，经研究者判断不适合参加研究者。

　　13. 患有活动性乙型或丙型肝炎感染(乙肝：HBV-DNA≥1000IU/mL;丙肝：HCV RNA 阳性且肝功能异常)或患有人类免疫缺陷病毒(HIV)感染或患有梅毒。

　　14. 有处于活跃状态的胃肠道炎症、慢性腹泻、已知的憩室病或曾接受胃切除术或胃束带手术或其他可能严重影响吸收的情况。

　　15. 需使用强效 CYP3A4/5 抑制剂(抗真菌药酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、泰利霉素等，和抗生素克拉霉素等)或诱导剂(卡马西平、利福平、苯妥英钠等)治疗的。

　　16. 入组前4周内或研究期间需要接受华法林或维生素K拮抗剂等抗凝治疗，或存在出血倾向或凝血障碍。

　　17. 入组前 4 周内接受过抗肿瘤治疗(包括化疗、放疗、免疫治疗、靶向治疗、中药或其它临床研究治疗);签署知情同意前 7 天内接受类固醇激素(剂量相当于泼尼松>20 mg)抗肿瘤治疗。

　　18. 孕妇，哺乳期妇女，研究期间以及停止治疗后的 3 个月内与其伴侣有生育计划的女性或男性。

　　19. 入组前 4 周内参加另一项临床试验并服用药物。

　　20. 经研究者判断，存在其他可能导致受试者被迫中途终止研究的因素，如其他的严重疾病、严重的实验室检查异常、有其他影响受试者的安全或试验资料及血样收集的因素。

　　研究者信息

　　1、主要研究者信息　　

　　2、各参加机构信息

　　机构名称：浙江大学医学院附属第一医院

　　(主要)研究者：钱文斌，申屠建中

　　国家：中国

　　省(州)-城市：浙江省-杭州