AB-106临床试验,AB-106胶囊治疗ROS1阳性非小细胞肺癌受试者的Ⅱ期研究(TRUST研究)

　　1、试验目的

　　第一阶段目的：确定 AB-106 单药治疗携带 ROS1 融合基因的晚期 NSCLC 受试者的临床最合适剂量。

　　第二阶段目的：评价 AB-106 单药治疗携带 ROS1 融合基因的晚期 NSCLC 受试者的有效性和安全性;评价口服 AB-106 在受试人群中的 PK 特征;评价口服 AB-106 后人体血药浓度与 QTc 的关系。

　　探索目的：探索可以预测AB-106 疗效的相关基因;探索 AB-106 单药治疗后疾病进展时可能的耐药机制。

　　2、试验设计

　　试验分类:安全性和有效性

　　试验分期:II 期

　　设计类型:单臂试验

　　随机化:非随机化

　　盲法:开放

　　试验范围:国内试验

　　3、受试者信息

　　年龄:18 岁(最小年龄)至无岁(最大年龄)

　　性别:男+女

　　健康受试者:无

　　入选标准

　　1.经组织学或细胞学方法确诊为局部进展或全身转移性晚期NSCLC(依据国际抗癌联盟[UICC]/美国癌症联合委员会[AJCC]TNM 分期第 8 版，分期为 IIIb 或 IIIc 或 IV 期

　　2.无论入组研究第一阶段或研究第二阶段，受试者可提供由有资质实验室检测的 ROS1 阳性的病理性诊断书面报告，其中未经克唑替尼治疗过的受试者提供以下三种检测结果之一即可：

　　　　荧光原位杂交(fluorescent in situ hybridization, FISH);逆转录聚合酶链反应(Reverse Transcription-Polymerase Chain　Reaction, RT-PCR)方法;下一代测序(Next generation sequencing, NGS)方法;经过克唑替尼治疗失败的受试者，需提供 NGS 方法检测的报告方可入组;若无既往检测报告，也可提供已经存档的或新近取得的肿瘤组织标本(包括同意新采集活检标本)送中心实验室进行 ROS1 检测，检测结果确认为阳性的受试者也可入组;注：在 C1D1 之前 42 天内采集的新鲜肿瘤活检组织是可接受的。

　　　　PCR 检测的石蜡包埋样本在中心实验室检测前的保存时间应不超过 6 个月;NGS10 基因检测的石蜡包埋样本推荐在克唑替尼耐药后重新取样，但无法重新取样的话，接受 3 个月以内的样本。必要时会对收集的标本是否合格进行讨论，另行判断是否接受此类标本。

　　3.受试者需能够提供已经存档的或新近取得的肿瘤组织标本(包括同意新采集活检标本);

　　4.受试者应没有经过任何 ROS1-TKI 治疗或经过克唑替尼治疗后失败。治疗失败定义为，接受克唑替尼治疗后出现疾病进展或毒副作用不可耐受，若为不可耐受需记录原因;

　　5.合并脑转移的受试者，需同时满足：

　　　　①中枢神经系统(CentralNervous System, CNS)症状稳定;

　　　　②筛选前 2 周内未增加糖皮质激素剂量用以控制 CNS 症状;

　　6.既往治疗(包括不超过 3 线的化疗、放疗[姑息治疗除外]或手术)的任何毒性反应必须恢复至≤1 级(但脱发除外);

　　7.根据 RECIST1.1 标准，受试者至少有一个可测量靶病灶(计算机断层扫描[CT]、核磁共振成像[MRI])，最长径≥10mm 的非淋巴结病灶，和/或短径≥15mm 的淋巴结病灶。(如病灶接受过放疗，放疗后有明确进展，可作为靶病灶)

　　8.年满 18 岁以上的男性或女性;

　　9.ECOG 体能状态评分为 0 或 1 分;

　　10.研究者判断的受试者预期生存期大于 6 个月;

　　11.实验室检查符合以下标准：

　　　　①血清天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)≤2.5×正常范围上限(ULN)，或有肝转移者 AST 和 ALT≤5×ULN，但肝功能异常是因为原发癌症肝转移造成的;

　　　　② 血清总胆红素≤1.5×ULN;

　　　　③ 中性粒细胞计数(NEUT)≥1.5×10^9/L;

　　　　④ 血小板计数≥100×10^9/L;

　　　　⑤ 血红蛋白≥80g/L;⑥血清肌酐≤2×ULN;

　　12.入组前，受试者(或法定代表)已充分知情，且在知情同意书上签名、签署日期;

　　13.依从性强，有能力遵守访视时间、治疗计划、实验室检查和其他研究流程;

　　14.在研究期间及完成研究治疗后至少 30 天内，同意使用有效避孕措施(不包括绝育手术后的男性，或绝育手术后及绝经后的女性)。其中，有生育能力的女性，需在首次给药前 7 天内的检测血人绒毛膜促性腺激素(HCG)并呈阴性。

　　排除标准

　　1.首次服用AB-106前4周内正在另一项治疗性临床试验中接受治疗;

　　2. 接受过除克唑替尼以外的其它 ROS1-TKI 的治疗或临床试验;

　　3. 接受过针对 ALK(除克唑替尼以外)或 NTRK 融合基因的靶向治疗及免疫检查点抑制剂(包括 PD-1/PD-L1 等)药物治疗;

　　4. 因肿瘤导致的脊髓受压(除非受试者的疼痛完全被控制住，且神经功能稳定或得到恢复)、癌性脑膜炎或软脑膜疾病;经研究者判断具有脑疝风险;

　　5. 既往治疗引起的未恢复至<2 级的毒性反应，不具有安全性风险的 AE 除外(如脱发、神经疾病、特定的实验室检查异常);

　　6. 在入组前 1 个月内进行过外科大手术或放疗，或预期在研究过程中需要进行外科大手术的受试者;

　　7. 患有活动性消化性溃疡、明显呕吐、慢性腹泻、肠梗阻、吸收障碍等或其他已知会影响药物吸收的疾病;存在吞咽困难或严重影响药物吸收的其他情况，例如已接受过胃或肠切除术;

　　8. 已知患间质性肺病、间质纤维化、酪氨酸激酶抑制剂或其他等引起的肺部疾病;

　　9. 入组前不能通过引流或其他方法控制稳定时间小于 4 周的浆膜腔积液(如心包积液、胸腔积液和腹水等);

　　10. 在入组前 3 个月内，曾患不稳定的心血管疾病或发生以下情况：心肌梗死、严重/不稳定心绞痛、冠状动脉/外周动脉搭桥术、充血性心力衰竭(NCI CTCAEv5.0≥3 级)等;入组时患有心律失常(NCI CTCAEv5.0≥2 级)、不可控心房纤颤(任意分级)或 QTc>470毫秒;

　　11. 在入组前 3 个月内，曾发生脑血管意外(除外短暂性脑缺血发作);

　　12. 有其他恶性肿瘤病史。不包括已根治的非黑色素瘤皮肤癌、原位宫颈癌、前列腺上皮内瘤。如果入组前 5 年及以上诊断为其他恶性肿瘤，必须同时满足以下条件方可入组：

　　①目前不存在活跃病灶，

　　②研究者判断复发风险低，

　　③不会干扰 AB-106 疗效评估;

　　13. 乙肝或丙肝活动期(HBsAg 阳性和/或 HBcAb 阳性且 HBVDNA≥104 拷贝数或者≥ 2000IU/ml;HCV 抗体阳性)或人免疫缺陷病毒(HIV)抗体阳性;

　　14. 既往有干细胞、器官移植史者;

　　15. 患有活动性、不可控的全身性细菌性、病毒性或真菌性感染、或难于依从研究流程的其他全身性疾病;

　　16. 开始使用研究药物前 28 天内和/或研究期间预计将系统全身使用的药物是 CYP3A4 的强效抑制剂，包括(但不限于)阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、醋竹桃霉素、伏立康唑、葡萄柚或葡萄柚汁;开始使用研究药物前 28 天内和/或研究期间预计将系统全身使用的药物是 CYP3A4 强效诱导剂，其中包括(但不限于)卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、利福布汀、利福平和圣约翰草;

　　17. 开始使用研究药物前 14 天内和/或研究期间预计将使用其他任何抗肿瘤药物，包括说明书中有明确抗肿瘤适应症的中药、中成药、中草药(含汤剂)等;

　　18. 经研究者和申办者判断，存在其他严重急性或慢性躯体疾病、精神疾病或实验室异常，以及可能产生与参加研究或给予研究药物相关的过度风险的疾病或异常。

　　研究者信息

　　1、主要研究者信息

　　姓名:周彩存

　　学位:医学博士

　　职称:主任医师

　　单位名称:同济大学附属上海市肺科医院

　　2、各参加机构信息