CAR-T细胞疗法治疗致命脑瘤,帮助患者生存期延长3倍,肿瘤缩小最高可达100%

　　一直以来，血液系统恶性肿瘤都是CAR-T细胞疗法的“主战场”，国内外有多款产品相继获批，而且临床疗效有目共睹。但实体瘤因其异质性、复杂的微环境等顽固壁垒，让诸多前沿免疫疗法折戟沉沙。但值得欣慰的是，近年来随着研究的不断深入，CAR-T细胞疗法在治疗实体瘤领域也取得了突破性进展。

　　近期，全球知名期刊《Nature》发表了一项振奋人心的临床研究结果，改造后的CAR-T细胞疗法在治疗一种致死率近乎100%的致命脑癌方面，取得了显著疗效，其中一例患者更是奇迹般获得完全缓解，且近3年未复发!这一惊艳的研究成果，再次验证了CAR-T疗法在治疗恶性实体瘤方面的巨大应用潜力，为现有治疗方案无效的肿瘤患者带来了新的曙光与选择!

　　致命脑瘤GD2-CAR T治疗后,生存期从11个月,飙升3倍,肿瘤缩小率可达100%

　　H3K27M突变的弥漫性中线神经胶质瘤(DMG)起源于神经系统的中线结构，主要发生在儿童和年轻人中。脑桥弥漫性中线神经胶质瘤(也称为弥漫性内在性脑桥神经胶质瘤，DIPG)是儿童脑癌最常见的死亡原因，姑息放疗是标准治疗方法，即便配合化疗、靶向疗法等，预后仍然不理想，患者中位总生存期仅为11个月，5年总生存率低于1%。而脑干外(包括脊髓)DMG患者的中位总生存期为13个月。因此，迫切需要新的治疗方法，改善患者的预后。近期研究发现，GD2-CAR-T细胞疗法在治疗神经母细胞瘤的试验中，取得了令人惊叹的疗效。

　　全球知名期刊《Nature》报道了“自体GD2-CART细胞，治疗DIPG和脊髓弥漫性中线胶质瘤(sDMG)的首次人体/首次儿童I期临床试验(NCT04196413)”的惊艳数据。

　　本次共入组13例中位年龄为15岁(范围4-30岁)的患者，其中10例为脑桥弥漫性中线神经胶质瘤(即弥漫性内在性脑桥神经胶质瘤，DIPG)、3例脊髓弥漫性中线神经胶质瘤(sDMG)。这些患者均存在H3K27M突变，入组前至少4周完成标准一线放射治疗，未接受皮质类固醇治疗。最终11例患者接受了一次GD2-CART细胞静脉回输治疗，结果显示如下：

　　1、中位总生存期(OS)：所有患者的中位总生存期(OS)为确诊后20.6个月，其中，DIPG(脑桥弥漫性中线神经胶质瘤)患者的中位总生存期为17.6个月，sDMG(脊髓弥漫性中线神经胶质瘤)患者的中位总生存期为31.96个月。

　　▼患者的生存期

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　　注：每条柱状图代表从诊断到第一次治疗的时间(黄色)、试验时间(蓝色)

　　2、肿瘤体积缩小：4例患者的肿瘤体积大幅缩小，缩小幅度分别为52%、54%、91%、100%，另有3例患者肿瘤小范围缩小。

　　▼第一次GD2-CART治疗前后的肿瘤体积变化

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　　注：“星号(*)”表示在第一次GD2-CART细胞输注时，有记录的病情进展的患者

　　值得一提的是，其中2位脑桥弥漫性中线神经胶质瘤(DIPG)患者(患者007、患者010)，在数据截止后，仍然存活，生存时间分别达到33个月、30个月，远超传统治疗11个月的中位总生存期!

　　010号患者CAR-T治疗后,症状缓解、肿瘤持续缩小,生存时间已达30个月

　　1、肿瘤持续缩小,完全缓解达30个月：该患者确诊为脑桥弥漫性中线神经胶质瘤(DIPG)，在完成前期放疗后，通过影像学检查显示有进展或假进展的可能。在第一次GD2-CART细胞输注后的数月内，肿瘤体积持续缩小至完全反应。这种完全缓解在入组后30个月(数据截止时间)持续，并且仍在继续(详见下图)。

　　2、症状缓解：该患者在入组时，存在感觉和运动障碍，需要步行辅助(长距离使用轮椅)。在GD2-CART治疗后，不仅经历了影像学上的完全反应，同时伴有显著的临床改善，包括左侧听力改善，半脸、半身和味觉改善、运动协调性改善、步态改善至独立行走的程度。

　　▼010号患者在基线时(治疗前)，首次GD2-CART输注后3、5、16和29个月时，中脑、脑桥和延髓水平的肿瘤T2加权轴向MRI对比

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　　注：红色箭头表示T2信号异常

　　①在基线时(治疗前)，可见肿瘤累及中脑(左侧>右侧)、脑桥和延髓，且肿块遮挡第四脑室;CAR-T治疗3个月后消退。

　　②治疗3个月时，随着脑干大小恢复正常，脑干周围脑脊液回流明显，大部分脑干的T2信号恢复正常。但T2信号仍异常，可能提示肿瘤仍存在于脑桥活检道区域周围(红色箭头)，但5个月后消退。

　　006号患者CAR-T治疗7个月,肿瘤缩小91%、症状明显改善

　　1、肿瘤体积明显缩小：该患者确诊为脊髓弥漫性中线神经胶质瘤(sDMG)，在第一次治疗时处于明显的临床和放射学肿瘤进展中，而在第一次GD2-CART细胞输注后7个月内，肿瘤体积显著缩小91%(详见下图)。

　　▼006号患者在基线时(治疗前)、首次输注GD2-CART后2、6和9个月时的脊髓弥漫性中线神经胶质瘤的MRI图像对比

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　　注：红色轮廓表示T2信号异常(提示肿瘤)

　　①在基线时(治疗前)，以T11/12脊髓水平为中心的肿瘤弥漫性地影响脊髓，并扩张脊髓以填满整个椎管，脊髓周围未观察到脑脊液(CSF)。

　　②GD2-CART治疗后，脊髓肿瘤浸润逐渐改善，直至恢复正常大小且T2信号异常最小(红色箭头)。

　　2、症状显著改善：在第一次输注GD2-CART之前，该患者患有严重的截瘫、神经性疼痛、肠道和膀胱功能障碍。在输注GD2-CART后，且总体反应最好的时候(肿瘤缩小90%以上)，患者疼痛明显改善，下肢功能改善，能够用拐杖行走。

　　中国患者如何寻求CAR-T疗法帮助

　　目前有多款CAR-T临床研究正在进行中，主要针对下列靶点及癌种：

　　①GPC3：用于治疗肝癌;

　　②EGFRvII：用于治疗头颈部肿瘤、神经胶质瘤等;

　　③PSMA：用于治疗前列腺癌等;

　　④Claudin18.2：用于治疗胃癌、胰腺癌等;

　　⑤GUCY2C：用于治疗结直肠癌;

　　⑥CEA：用于治疗肺癌、结肠癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌等;

　　⑦MUC-1：用于治疗肝癌、肺癌、胃癌、胰腺癌等;

　　⑧间皮素(mesothelin)：用于治疗间皮瘤、结肠癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌等;

　　⑨B7-H3：用于治疗神经母细胞瘤、髓母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肾母细胞瘤、尤文肉瘤、特别难以治疗的脑干肿瘤(DIPG)。

　　做过基因检测的患者，可立即查看检测报告，一旦发现存在上述癌种及相应靶点，可将治疗经历、近期病理及基因检测结果，提交至医学部，进行初步评估或了解详细的入排标准。

　　参考资料

　　[1]Monje M,et al.Intravenous and intracranial GD2-CAR T cells for H3K27M+ diffuse midline gliomas[J]. Nature, 2024: 1-8.

　　https://www.nature.com/articles/s41586-024-08171-9

　　[2]Zhao Z,et al.An armored GPC3-directed CAR-T for refractory or relapsed hepatocellular carcinoma in China: A phase I trial[J]. 2021.

　　https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/199036/poster

　　[3]https://ir.allogene.com/news-releases/news-release-details/allogene-therapeutics-presents-interim-phase-1-data-allo-316