11项EGFR抑制剂的非小细胞肺癌临床试验正在招募患者,奥希替尼耐药、难治、共突变的患者都有机会参加

　　肺癌是世界“第一大癌种”，每年导致约180万患者死亡。根据美国SEER数据库2022年公布的数据，55%的肺及支气管癌患者，确诊时已经发生了远处转移，也就是病理分期为Ⅳ期。而这部分患者当中能够生存5年的比例，仅为7%。

　　非小细胞肺癌是肺癌当中占比超过85%的主要病理分型。许多统计数据，包括来自中国的数据都表明，转移性非小细胞肺癌患者生存期超过5年的比例只有不到10%。也就是说，在现有的、比较普及的方案治疗之下，10位非小细胞肺患者，最终很可能只有1位能活到5年以后!

　　近几年，得益于癌症精准治疗领域的发展，各类癌症患者的生存情况都有所改善。对于非小细胞肺癌患者来说，靶向治疗，尤其是其中EGFR等重要靶点的靶向药物的发展进展喜人。

　　非小细胞肺癌EGFR突变重要亚型

　　1、ex19del/L858R

　　EGFR外显子19缺失(ex19del)以及外显子21(ex21)L858R突变是以吉非替尼为代表的第一代EGFR抑制剂治疗敏感的重要标志，又被称为EGFR突变当中的“敏感突变”。其中ex19del在所有EGFR突变中约占45%，L858R约占40%，所以也被称为“常见突变”。

　　对于这部分患者来说，目前指南推荐的首选方案为奥希替尼;除此以外，患者也可以根据实际情况，个性化地选择厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼、达克替尼或吉非替尼+雷莫芦单抗/贝伐珠单抗等方案。

　　2、T790M

　　当患者接受第一代/第二代EGFR抑制剂治疗耐药后，大约50%~60%的患者能够检测到“耐药突变”T790M突变。这是患者对于第一代/第二代EGFR抑制剂治疗不再获益的主要原因之一，也被称为“关守突变”。

　　对于这部分患者来说，以奥希替尼为代表的第三代EGFR抑制剂，包括国产的阿美替尼、伏美替尼等，都是良好的选择。

　　3、C797S

　　如果患者对于第三代EGFR抑制剂耐药，不论是一线使用时耐药、还是二线使用时耐药，都有很大的比例能够检测到C797S突变。

　　第三代EGFR抑制剂耐药后最常见的突变类型，是Del19/T790M/C797S及L858R/T790M/C797S三突变，约占所有第三代EGFR抑制剂耐药患者的20%~40%左右。目前已有的药物对于此类患者治疗效果欠佳，市场需求再次出现空白。

　　4、ex20ins及其它罕见突变

　　除了“常见突变”以外所有的EGFR突变亚型都被叫做“罕见突变”，多数情况下接受现有的EGFR抑制剂治疗的效果不理想。不过在所有罕见突变当中，占比接近一半的外显子20插入突变(ex20ins)也在近期被写入了指南，有了标准的靶向治疗方案。

　　目前已经获批用于EGFR ex20ins突变的两款药物，分别是阿米万他单抗(Amivantamab，JNJ-6372)和莫博替尼(Mobocertinib，TAK-788)。

　　当然，以上突变并不一定会“教科书般地”单独存在，许多患者会同时检测到其中的两类或多类亚型，也会在耐药后同时存在敏感突变与耐药突变，如ex19del与C797S共存。这些患者的治疗，相比起单一突变的患者来说，要更加复杂一些。

　　耐药,癌症患者死亡最直接的"推手"

　　耐药是导致癌症患者死亡最直接的“推手”。根据美国癌症协会的估计，大约90%以上的肿瘤归因死亡，受到了耐药的影响。对于占非小细胞肺癌患者当中约30%~50%的EGFR突变患者来说，奥希替尼的诞生一定程度上解决了大部分对第一代、第二代EGFR抑制剂耐药患者的难题，却又创造了一个对第三代EGFR抑制剂耐药的新“困境”。

　　第三代EGFR抑制剂耐药后最常见的突变类型，是Del19/T790M/C797S及L858R/T790M/C797S三突变，约占所有第三代EGFR抑制剂耐药患者的20%~40%左右。目前已有的药物对于此类患者治疗效果欠佳，市场需求再次出现空白。

　　二线使用奥希替尼(上)及一线使用奥希替尼(下)耐药后患者的基因类型

　　一位55岁的肺腺癌女性患者，因为对第一代药物耐药，从2018年1月开始使用奥希替尼治疗。但治疗12个月后，患者对奥希替尼耐药，疾病再次进展。此时患者仅能选择化疗方案，但在两个周期的白蛋白紫杉醇和6周的卡铂治疗之后，患者没有任何的缓解，最后只能放弃了治疗。

　　如今已经是3年后，在奥希替尼更大范围地普及之后，用于治疗奥希替尼耐药后患者的方案也开始逐渐走上了临床。针对这一突变型的新药已经投入了临床试验当中，国内外都有布局，相信会在不久的未来交出一份令人满意的“答卷”。

　　1、首款获批上市的ex20ins药物:阿米万他单抗

　　阿米万他单抗(Amivantamab，JNJ-6372)这款药物很有特点，属于EGFR/MET双特异性抗体，即这款药物能够同时用于抑制EGFR和MET这两类靶标(蛋白质)，并用于特定癌症患者的治疗。

　　独特的靶标组合，为这类药物带来了区别于其它EGFR抑制剂的独特应用前景。在EGFR ex20ins这个适应症上，阿米万他单抗成为了首款获批的靶向治疗药物，于2021年5月22日首次获得FDA的批准。

　　此前，在2022年ASCO大会上，阿米万他单抗联合拉泽替尼治疗奥希替尼耐药患者，33%的患者病灶明显缩小、且缩小比例超过30%。

　　临床试验纳入标准(节选)

　　1.ECOG评分0~1分，具备充分的器官功能;

　　2.组织学或细胞学证实转移性或不可切除的EGFR突变NSCLC(EGFR 19号外显子缺失或L858R)在经奥希替尼/或其他已批准的第三代TKI和铂类药物二联化疗治疗后疾病进展;

　　3.详细入组及排除标准可咨询基因药物汇。

　　2、第四代EGFR抑制剂:DAJH-1050766片

　　DAJH-1050766片是一款国研的第四代EGFR抑制剂。2022年1月获得中国国家药品监督管理局药品审批中心批准，正式开展DAJH-1050766片在晚期非小细胞肺癌患者中的Ⅰ/Ⅱ期临床研究。

　　这款药物最独特之处在于，DAJH-1050766与第二代ALK抑制剂布加替尼和第四代EGFR抑制剂BPI-361175的结构都具有一定的相似性。也因此，这款药物对于前代ALK抑制剂耐药的患者、第三代EGFR抑制剂耐药的患者，以及EGFR/ALK双突变的患者，都有一定的治疗潜力。

　　临床试验纳入标准(节选)

　　1.非小细胞肺癌;

　　2.具有EGFR C797S突变或其它EGFR突变;

　　3.具有至少一个可测量病灶;

　　4.ECOG评分0~1分;

　　5.化疗失败患者;

　　6.详细入组及排除标准可咨询基因药物汇。

　　3、国研第四代EGFR抑制剂:H002

　　H002是一款我国药企红云生物科技自主研发的第四代EGFR抑制剂，对于EGFR Del/T790M/C797S突变的多类肿瘤都有显著的抑制效果，具有广谱、高抑制性、高选择性的特点。

　　根据目前已经公布的临床前研究数据，H002对于EGFR的多类突变，尤其是Del19/T790M/C797S及L858R/T790M/C797S三突变这两类常见的第三代EGFR抑制剂耐药突变，有很高的活性。且对于野生型(非突变型)的EGFR抑制活性很低，选择性较高，预期安全性较好。

　　临床试验纳入标准(节选)

　　1.年龄≥18岁，男性或女性均可;

　　2.经组织学或细胞学检查确诊为不可切除的局部晚期或转移性非小细胞肺癌;

　　3.存在至少一种EGFR抑制剂敏感性相关EGFR阳性突变(包括但不限于ex19del和L858R)，携带EGFR C797S突变;

　　4.详细入组及排除标准可咨询基因药物汇。

　　MET扩增也是EGFR抑制剂、尤其是第三代EGFR抑制剂耐药的重要原因之一。在一线奥希替尼耐药的患者当中，MET扩增这种耐药类型的占比约为15%~30%，十分常见。

　　4、首款国内获批的MET抑制剂:赛沃替尼

　　赛沃替尼(沃利替尼，Savolitinib，Volitinib)是一款国产MET抑制剂，也是首款在中国获批的MET抑制剂，目前已经获批用于治疗MET ex14跳跃突变的非小细胞肺癌。

　　早期的文章当中，我们曾经多次提到ORCHARD试验，认为这是一项真正将靶向治疗的“个性化”发挥到了极致的临床研究。

　　这项研究主要针对第三代EGFR抑制剂奥希替尼耐药的患者。研究中，所有受试的一线奥希替尼耐药患者都会再次接受基因检测，并根据检测结果施与治疗。

　　其中耐药表现为MET扩增的患者，会接受奥希替尼+沃利替尼的方案治疗。根据目前已经公开的数据，这种方案的效果相当不错。

　　20例受试患者当中17例病灶可评估，这部分患者的整体缓解率为41%，疾病控制率为82%;此外3级或以上不良事件发生率为30%，3例患者(15%)因不良事件而停止联合方案治疗，但没有因不良事件而死亡的病例。

　　临床试验纳入标准(节选)

　　1.年龄18~75岁(含两端);

　　2.局部晚期或转移性非小细胞肺癌;

　　3.接受一线EGFR抑制剂治疗前，经肿瘤组织学或细胞学或血液学证实存在EGFR敏感突变;

　　4.符合下述两种情况当中的一种：

　　一线(第一代或第二代)EGFR抑制剂治疗后进展，T790M阴性，MET扩增;

　　一线(第三代)EGFR抑制剂治疗后进展，MET扩增;

　　5.详细入组及排除标准可咨询基因药物汇。

　　罕见突变、难治突变,真的"无药可用"吗

　　EGFR由28个外显子组成，绝大多数突变都发生在外显子18、19、20、21上。其中发生在外显子19的缺失突变(ex19del)占约45%~50%，发生在外显子21的L858R点突变占约40%，是最常见的EGFR基因突变，也是第一代、第二代EGFR抑制剂最主要的适应症，以及第三代EGFR抑制剂的适应症之一，因此又被称为“敏感突变”。

　　相较之下，占比仅有约15%的其它突变亚型就被称为“罕见突变”。其中位于外显子18的突变约占3%~5%，包括多种不同突变类型，常见的有G719X、E709X、E709_T710delinsX等。

　　另外位于外显子20的突变类型占比也比较高，其中最常见的有两类：第一代、第二代EGFR抑制剂的耐药“关守突变”T790M，以及外显子20插入突变(ex20ins)，两类占比都接近外显子20突变的50%。目前已经发现的ex20ins亚型已经有超过一百种，绝大部分类型对于各代EGFR抑制剂都几乎没有响应。

　　总的来说，这些相对罕见的突变，接受现有的第一代、第二代、第三代EGFR抑制剂治疗的效果都不太理想，也被称为“难治突变”。

　　延续现有思路，治疗这些患者的难度很大，因此，我们看到了多类针对这些罕见突变做出了特殊优化的新药。

　　在罕见EGFR突变当中，大约50%左右(部分统计研究结果)为EGFR外显子20插入(ex20ins)突变。

　　以ex20ins突变为例。这部分突变的患者接受阿法替尼(一款第二代EGFR抑制剂)治疗，仅有8.7%能够达到缓解，患者也仅能保持约2.7个月的无进展生存;中国的现实世界研究结果也显示，患者接受各代EGFR抑制剂治疗的疗效仅能持续约2.9个月，甚至不如化疗的6.4个月。对于超过半数的ex20ins患者来说，靶向治疗方案的效果，仅仅是“续命”了两个多月。

　　事实上，ex20ins并非仅仅是部分EGFR突变患者的“难题”，同时也是部分HER2突变患者所面临的困扰。EGFR又名HER1，与HER2同属于HER家族，两者的结构有一定的相似之处，因此，部分靶向治疗药物能够同时用于治疗EGFR ex20ins与HER2 ex20ins突变的癌症。

　　总体而言，EGFR与HER2 ex20ins突变的患者，在非小细胞肺癌患者当中约占4%左右。这部分患者的治疗需求不容忽视，仍在等待一款合适的药物。

　　1、已上市的ex20ins抑制剂:莫博替尼

　　莫博替尼(Mobocertinib，TAK-788)是第二款获批用于EGFR外显子20插入(ex20ins)突变患者的靶向治疗药物，于2021年9月15日获得FDA的批准。

　　莫博替尼治疗已经接受过铂类化疗且疾病进展的EGFR ex20ins突变非小细胞肺癌患者，整体缓解率为28%，中位缓解持续时间17.5个月，中位无进展生存期为7.3个月，中位总生存期24.0个月。

　　这个生存期，远远超过了既往化疗方案的数据!

　　临床试验纳入标准(节选)

　　1.患者年龄≥18岁，男性或女性患者;

　　2.ECOG评分0~1分，具备充分的器官功能;

　　3.预计生存期≥3个月;

　　4.组织学或细胞学证实的不适合针对性治疗的局部晚期、复发性或转移性(Ⅳ 期)非鳞状细胞非小细胞肺癌，EGFR外显子20插入突变;

　　5.详细入组及排除标准可咨询基因药物汇。

　　2、第三代EGFR抑制剂:伏美替尼

　　来自中国的伏美替尼是一款疗效非常出色的第三代EGFR抑制剂。与经典的同类药物奥希替尼一样，伏美替尼已经完成了二线治疗(EGFR T790M突变患者的治疗)、一线治疗(与第一代EGFR抑制剂吉非替尼头对头)两项临床试验，均取得了非常出色的疗效数据。同时，在ex20ins这个适应症上，伏美替尼还取得了比奥希替尼更出色的数据!

　　在ESMO大会上，伏美替尼曾经公布过一项针对ex20ins的疗效数据，令人眼前一亮。

　　队列1的10例患者，都已经接受了至少1次评估，截至2021年4月30日，中位治疗时间目前是3.5个月，其中7例患者已经达到了临床部分缓解，也就是说当前的临床缓解率是70%!其中5例患者的缓解已经得到了确认，2例患者正在等待进一步的确认。

　　所有10例患者都观察到了靶病灶的缩小，比例从3%到72.3%不等，当前的疾病控制率高达100%!

　　作为初步研究结果，这个70%和100%可以说是相当的令人鼓舞。而同样为第三代EGFR抑制剂的奥希替尼，为了“攻克”EGFR ex20ins这个难治突变，尝试过包括剂量翻倍等多种方案，疗效也只是平平(高剂量奥希替尼治疗EGFR ex20ins突变患者，整体缓解率约24%~28%)，不良事件发生率却明显提升(腹泻最常见，发生率>70%)，患者耐受性不佳。这一组数据也意味着，在这个适应症上，伏美替尼完全有望超越奥希替尼!

　　当然，由于目前公开的仅为小样本的试验结果，因此我们更多地是在期待这款药物的潜力，并期待进一步的试验数据公开。

　　临床试验纳入标准(节选)

　　1.患者年龄≥18岁，男性或女性;

　　2.筛查时患者ECOG评分0~1分，具备充分的器官功能;

　　3.预计生存期>12周;

　　4.经组织或细胞学病理确诊的原发性非小细胞肺癌(NSCLC)，且组织学类型主要是非鳞状细胞，经实验室检测证实EGFR外显子20插入突变阳性;

　　5.若患者已经接受过针对晚期或转移性疾病的抗肿瘤治疗，应已经确定为影像学进展;

　　若患者为初治患者，应在首次用药前未经过任何系统性抗肿瘤治疗，且不适合手术或放疗;若有辅助或新辅助治疗，完成时间距离首次疾病进展的时间>6个月;

　　6.详细入组及排除标准可咨询基因药物汇。

　　3、难治突变新药:JMT101

　　JMT101是一款由我国药企自主研发的EGFR-TKI药物，数据进行相关结构优化的第二代抗体药物，对糖基化末端进行了相关修饰，相比经典的西妥昔单抗，药物亲和力提高了近6倍，抗肿瘤活性明显提升。

　　目前，这种药物在结直肠癌的治疗中已经取得了比较理想的试验数据，根据2020年ASCO上公布的数据，接受JMT101联合联合mFOLFOX6治疗的患者，客观缓解率达到57.1%，疾病控制率更是达到了100%。

　　临床试验纳入标准(节选)

　　1.患者年龄≥18岁，性别不限;

　　2.ECOG评分0~1分，具备充分的器官功能;

　　3.预计生存期≥3个月;

　　4.经组织或细胞学病理确诊的ⅢB~Ⅳ期非小细胞肺癌(NSCLC)，不适合进行根治性手术或放疗，且证实携带EGFR 外显子20插入突变(包括重复突变)，既往至少接受过局部晚期或转移性疾病的含铂化疗失败(治疗期间或之后疾病进展，或毒性不耐受)，无论是否联合免疫检查点抑制剂或贝伐珠单抗等抗血管生成药物;

　　5.若既往接受过新辅助或辅助化疗，治疗期间或治疗结束后6个月内复发或转移者亦可入组;

　　6.详细入组及排除标准可咨询基因药物汇。

　　4、国研新一代EGFR抑制剂:福沃替尼

　　福沃替尼(FWD1509)是一款口服的小分子EGFR不可逆抑制剂，可强效抑制各类EGFR ex20ins突变，并且对EGFR常见突变(ex19del、L858R)和耐药突变(T790M)均有较强抑制活性，同时对野生型EGFR抑制活性较低，具有较好的安全治疗窗口。

　　另外，福沃替尼能够高效地透过血脑屏障，具有良好的治疗脑转移病灶的潜力。

　　目前的临床前研究当中，福沃替尼展现出了良好的安全性、抗肿瘤疗效，是非常有潜力的新一代EGFR抑制剂。

　　临床试验纳入标准(节选)

　　1.非小细胞肺癌;

　　2.具有EGFR ex20ins/HER2 ex20ins或其它EGFR突变;

　　3.具有至少一个可测量病灶;

　　4.ECOG评分0~1分;

　　5.化疗失败/不耐受/耐药患者;

　　6.详细入组及排除标准可咨询基因药物汇。

　　5、国研第三代EGFR抑制剂:PLB1004

　　PLB1004属于第三代的EGFR抑制剂，在二线治疗EGFR突变非小细胞肺癌，以及治疗EGFR ex20ins突变非小细胞肺癌的适应症上，都有良好的潜力。这款药物在2019年获得了新药研究申请，并在2020年获得了临床试验默许，开始进行治疗非小细胞肺癌的临床试验

　　临床试验纳入标准(节选)

　　1.非小细胞肺癌;

　　2.具有EGFR ex20ins或HER2 ex20ins突变，经过标准治疗后疾病进展;

　　3.ECOG评分为0~2分;

　　4.至少有一个可测量病灶;

　　5.详细入组及排除标准可咨询基因药物汇。

　　6、1~3代耐药同样有希望获益-HTMC0503片

　　HTMC0503片对于EGFR罕见突变(ex20ins、G719X、S768I、L861Q)以及HER2 ex20ins都有一定的治疗潜力。这一药物的试验特点在于，即使患者对于现有的1~3代EGFR抑制剂耐药，也同样有希望获益。

　　临床试验纳入标准(节选)

　　1.患者年龄≥18岁，且<75岁，男女不限;

　　2.ECOG评分0~1分，具备充分的器官功能;

　　3.预计生存期≥12周;

　　4.组织学或细胞学确认的晚期恶性实体肿瘤患者(优先纳入晚期非小细胞肺癌EGFR突变阳性包括 外显子20插入突变、外显子18 G719X突变、外显子19缺失，外显子21 L858R或L861Q突变，外显子20 S768I或T790M，及HER2外显子20突变阳性)，经标准治疗失败，或无标准治疗方案，或现阶段不适用标准治疗者，或因任何原因无法接受标准治疗者;

　　5.接受过至少一线但不超过三线的系统性治疗(需其中任意一线含铂化疗后进展或不能耐受);

　　6.详细入组及排除标准可咨询基因药物汇。

　　肺鳞癌,非小细胞肺癌中的"难治型"

　　肺鳞癌在非小细胞肺癌新发病例中，占到了约30%。这部分患者一般都具备一些相似的特征：50岁以上，大多为男性，并且有长期、大量的吸烟史，在疾病的过程中经常伴随咯血的症状。肺鳞癌通常起源于较大的支气管，多为中央型肺癌，通常首先通过淋巴进行转移，至晚期才出现血行转移。

　　从检测方式的角度来说，鳞癌易侵犯支气管粘膜，容易脱落，所以痰液中容易找到癌细胞。

　　从治疗手段的角度来说，鳞癌患者通常都会接受手术切除，但对放疗、化疗等手段敏感度很低。且相比起肺腺癌，肺鳞癌的各类驱动基因突变检出率普遍偏低，靶向治疗效果不佳，主要依赖化疗，以及近几年“‘疫’军突起”的免疫治疗。

　　肺鳞癌患者当中大约有5%存在EGFR基因突变，仅有个别文献中检出率能够达到10%以上。这个检出率虽然低，但绝对不可忽视，只要通过基因检测确认为阳性，患者仍然可以得到与肺腺癌患者相似的预期生存期。

　　但值得注意的一点是，虽然肺鳞癌当中EGFR敏感性突变的检出率较低，但是EGFR扩增和EGFR(蛋白质)过表达却非常常见，其中EGFR过表达主要通过免疫组化(IHC)等方式来进行检测。

　　这些异常还经常伴随着ErbB(HER)家族当中其它“成员”的异常，如HER1(ErbB1，EGFR)、HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)及HER4(ErbB4)。对于这部分患者来说，能够靶向整个ErbB家族的泛HER抑制剂阿法替尼的意义至关重要。

　　除了阿法替尼，这一类型的患者还有哪些方案可以选择呢?如果将EGFR抑制剂与现在肺腺癌患者常用的免疫治疗方案结合起来，效果又如何呢?

　　这一次，我们为大家带来了这样一项临床试验，主要招募的是EGFR过表达的肺鳞癌患者，大家可以关注。

　　1、靶向+免疫:HLX07+HLX10

　　HLX07是一款重组抗EGFR人源化单克隆抗体注射液，HLX10(斯鲁利单抗)是一款重组抗PD-1人源化单克隆抗体注射液。其中斯鲁利单抗是第七款获批上市的国产PD-1抑制剂，也是国内首款国产“不限癌种”PD-1抑制剂。

　　2022年3月24日，NMPA附条件批准了由上海复宏汉霖生物研发的PD-1抑制剂斯鲁利单抗(HLX10)，用于单药治疗经标准治疗失败后、不可切除、转移性高度微卫星不稳定型(MSI-H)实体瘤患者。该批准基于Ⅱ期ASTRUM010试验的结果。试验共入组108例患者;其中68例患者为主要疗效分析人群，整体缓解率39.7%。

　　作为联合用药方案，HLX07+HLX10方案在多类癌症当中的临床试验都在逐渐推广当中，其适应症囊括了肺鳞癌、头颈部鳞癌等多类实体瘤。

　　临床试验纳入标准(节选)

　　1.组织学确诊的不能手术或放疗的Ⅲb/c或Ⅳ期鳞状非小细胞肺癌;

　　2.肿瘤组织经中心实验室免疫组织化学(IHC)法确认的EGFR表达H，score≥150;

　　3.有可测量病灶;

　　4.初治患者;

　　5.详细入组及排除标准可咨询基因药物汇。

　　【重点提示】

　　1、正在接受治疗、且对于现有方案获益的患者，通常不建议盲目参加临床试验项目，但您可以联系我们提前了解;

　　2、部分不适合参与相关临床试验项目的患者可能需要考虑其它临床试验方案，您可以咨询基因药物汇，我们会在详细了解您的治疗经过之后，协助您选择下一步方案。