肺癌免疫疗法,肺癌免疫治疗(PD-1/PD-L1)药物有哪些

　　免疫疗法被誉为癌症治疗的“第三次革命”。与其它治疗方案相比，免疫治疗更多地动用了患者自身的“力量”，凭借调节患者自身免疫系统功能来抗癌，因此“本领”更加强大、副作用更少，受到了广泛的认可。

　　靶向治疗和免疫治疗是癌症精准化治疗的代表，其在各类癌症的标准治疗中所占的地位也日益提升。肺癌是免疫治疗研究最丰富、进展最迅速的癌种之一，许多免疫治疗方案已经被写入肺癌NCCN指南，并在临床应用中取得了丰富的进展。目前已经获批上市的免疫检查点抑制剂药物达到十种，其中超过一半已经获得了肺癌的适应症。

　　值此2021新年到来之际，基因药物汇为大家总结了过去的一年内肺癌免疫治疗的重磅进展，

　　四员"大将"齐上阵,从一线到后线全覆盖

　　免疫药物也需要凭借特定的“免疫检查点”作为靶点来发挥免疫调控的效果，目前临床上最常用于实体瘤的免疫检查点为PD-1/PD-L1和CTLA-4。

　　目前已经获批了非小细胞肺癌适应症的PD-1/PD-L1抑制剂共有四款，分别为纳武单抗(Nivolumab，O药)、派姆单抗(Pembrolizumab，K药)、得瓦鲁单抗(Durvalumab，I药)和阿特珠单抗(Atezolizumab，T药);CTLA-4抑制剂伊匹木单抗(Ipilimumab，Y药)也在非小细胞肺癌适应症上获批了联合用药的方案。这五款免疫药各有特点，在2020年内分别取得了不同的发展。

　　O:"老将"亦可擎苍!纳武单抗继续拓展适应症

　　纳武单抗是首款获批非小细胞肺癌适应症的免疫治疗药物，可以称得上是众多免疫药物中的“老前辈”。2018年6月，纳武单抗在中国正式上市，是首个、也是目前唯一一个获批上市的非小细胞肺癌免疫治疗药。

　　01、5年生存率大跨越

　　既往，晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率仅有约5%，但根据一篇发表于《美国医学会杂志》肿瘤学卷上的研究结果，接受纳武单抗治疗的非小细胞肺癌患者，5年生存率可以达到15.6%。即使其中相当一部分患者(40.4%)已经接受过超过三种的系统性治疗，也同样可以获得长期生存的机会。

　　02、新辅助治疗潜力可期

　　但纳武单抗的疗效并不仅仅体现于晚期患者的治疗之中。一篇2020年11月刊登于Lancet oncol(《柳叶刀》)杂志上的研究数据证实，采用纳武单抗作为新辅助质量方案，同样可以有效改善可切除的非小细胞肺癌患者的预后。

　　研究指出，接受纳武单抗新辅助治疗的患者，2年无进展生存率77.1%;93%的患者曾在新辅助治疗期间经历过任何等级的不良事件，30%的患者发生了3级或以上的不良事件，但无一例患者因不良事件导致手术延迟或死亡。

　　03、O+Y双免疫疗法获一线推荐

　　除此以外，纳武单抗与伊匹木单抗的联合用药方案也在2020年内“大展身手”从PD-L1高表达到不限表达水平，直至年末，最终登上了2020年肺癌NCCN指南的一线推荐。

　　在所有PD-L1表达水平的患者中，纳武单抗治疗的中位无进展生存期为6.8个月，中位总生存期为15.6个月;而铂类双药化疗仅为5个月和10.9个月。

　　K:派姆单抗已获一线单药推荐,PD-L1中低表达患者也可获益

　　自从获批非小细胞肺癌适应症以来，派姆单抗在非小细胞肺癌的治疗中就占据着非常重要的地位，几次扩展适应症，从初治到经治患者都有覆盖，可以称得上是“中坚力量”了。根据患者PD-L1表达水平的不同，接受派姆单抗治疗的患者，5年生存率可以达到15.5%~23.2%。

　　根据最新研究的结果，派姆单抗与其它治疗手段的联合治疗方案，有望取得更好的疗效与长期疗效。

　　01、派姆单抗+化疗

　　根据KEYNOTE-021试验的结果，接受派姆单抗+化疗的患者，比单独化疗的死亡风险降低了29%。接受派姆单抗+化疗的患者，中位无进展生存期长达24.5个月，中位总生存期34.5个月，整体缓解率58%;而单独接受化疗的患者仅为9.9个月和21.1个月，整体缓解率33%。

　　02、派姆单抗+Quavonlimab

　　O+Y的双免疫治疗组合在各大癌症的治疗中可谓是“所向披靡”，PD-1抑制剂与CTLA-4抑制剂被证实是正确的组合，但K(派姆单抗)+Y的疗法却被证实效果并不那么理想。好在，同期的其它试验中派姆单抗与其它药物的联合方案，仍然展现出了良好的潜力。

　　不论PD-L1表达水平如何，接受低频率小剂量(6周一次25 mg)Quavonlimab+派姆单抗治疗的患者整体缓解率为37.5%，中位无进展生存期7.8个月，中位总生存期18.1个月;接受高频率小剂量(3周一次25 mg)Quavonlimab+派姆单抗治疗的患者整体缓解率为40%，中位无进展生存期6.0个月，中位总生存期18.1个月。

　　接受低频率高剂量(6周一次75 mg)Quavonlimab+派姆单抗治疗的患者整体缓解率为27.5%，中位无进展生存期6.0个月，中位总生存期17.1个月;接受高频率高剂量(3周一次75 mg)Quavonlimab+派姆单抗治疗的患者整体缓解率为35.7%，中位无进展生存期3.4个月，中位总生存期13.7个月.

　　I：得瓦鲁单抗治疗5年无进展生存率最高可达40%

　　根据部分临床试验的结果数据，得瓦鲁单抗治疗的5年无进展生存率可以达到27%~40%。2020年11月，FDA批准了得瓦鲁单抗的新用药剂量，此次的剂量与2020年3月时FDA批准得瓦鲁单抗+依托泊苷+卡铂/顺铂治疗小细胞肺癌时的剂量一致。

　　T:阿特珠单抗获批一线,中位总生存期20.2个月

　　2020年5月19日，FDA批准了阿特珠单抗一线治疗转移性非小细胞肺癌，患者PD-L1表达水平≥50%，且不存在EGFR或ALK突变。在Ⅲ期IMpower110试验中，接受阿特珠单抗治疗的患者中位总生存期20.2个月，接受化疗的患者仅为13.1个月。

　　除此以外，阿特珠单抗在新辅助治疗与双免疫联合治疗的领域也取得了一些进展。

　　01、新辅助治疗潜力可期

　　根据2020年ESMO大会上公开的结果，阿特珠单抗作为新辅助治疗方案安全性良好，并且在14%的患者中观察到了病理学显著缓解(术后残留肿瘤细胞少于10%)。

　　02、双免疫方案观察到初步效果

　　双免疫联合的方案似乎已经成为了免疫治疗研究的主流方向之一。阿特珠单抗寻找到的“搭档”，是一款全新的TIGIT抑制剂Tiragolumab。

　　根据Ⅰb期GO30103研究的结果，阿特珠单抗+Tiragolumab的用药组合在多种实体肿瘤中均展现出了一定的效果，安全性较好。初步分析，与阿特珠单抗单药治疗相比，接受阿特珠单抗+Tiragolumab治疗的患者，疾病进展或死亡的风险降低了43%。联合疗法治疗的患者中位无进展生存期为5.6个月，阿特珠单抗单药治疗的患者仅为3.9个月。

　　双免疫组合:O+Y已被写入NCCN指南,K药也在寻找新"搭档"

　　看过了上述几款药物的“履历”，相信大家都发现了一个共同点——双免疫联合的治疗方案似乎正在逐渐成为免疫治疗研究的主流方向。

　　O+Y的成功成为了“先驱”，为其它药物树立了良好的“榜样”，因此各大免疫治疗药物都在寻找着一名合适的“搭档”，力求通过联合治疗将疗效再提高一个台阶。

　　但如何选择“搭档”、选择哪一位“搭档”，是研究者们需要考虑的重要问题。派姆单抗与伊匹木单抗的联手并没有展现出预想的效果，但在与另一款CTLA-4抑制剂Quavonlimab的联合中却似乎看到了希望。

　　T药阿特珠单抗选择的“搭档”是一款新靶点的新药，已经在小型试验中取得了一定的效果，我们期待明年可以有更多研究成果公开。

　　创新"黑科技",点亮肺癌治疗的未来

　　除了免疫检查点药物，免疫疗法这个“大家族”当中还有很多其它成员。肺癌疫苗、溶瘤病毒、CAR-T细胞疗法以及TILs细胞疗法等免疫治疗方式，在肺癌的治疗中都具有非常值得关注的良好潜力。

　　癌症疫苗:破解PD-1耐药、大幅延长生存期

　　癌症治疗性疫苗一直是医学研究的热点，目前已经有多款肺癌疫苗取得了积极的数据，并有望取得上市资格。

　　01、Tedopi:破解PD-1耐药,Ⅲ期试验疗效远超预期

　　2020年4月1日，研究者公开了Tedopi治疗非小细胞肺癌的Ⅲ期Atalante 1试验结果。结果远超预期，在PD-1抑制剂耐药的患者中，Tedopi二线及三线治疗的1年总生存率达到了46%。

　　02、Cimavax-EGF:联合O药治疗,总生存期最高18.5个月

　　根据2020年ASCO大会上公开的结果，接受Cimavax-EGF+纳武单抗的联合方案治疗，患者中位总生存期13.7个月，超过历史试验(Checkmate 057研究)中纳武单抗单药治疗的9.9个月。同时，完成了4剂疫苗治疗的患者，中位总生存期能够达到18.5个月。

　　03、NEO-PV-01:联合O药治疗,整体缓解率45.5%

　　NEO-PV-01是一款个性化的疫苗，根据患者自身突变特点进行订制，在小型研究中展现出了良好的治疗潜力。

　　11例非小细胞肺癌患者中，45.5%(5例)取得了临床缓解，63.6%(7例)患者仍在接受治疗;患者的缓解持续时间超过30.6周。

　　04、DCVAC/LuCa疫苗:缓解率大幅提升,进军非小细胞肺癌一线治疗

　　DCVAC/LuCa是一款树突状细胞疫苗(DC疫苗)，在与化疗的联合应用中展现出了冲击一线治疗的疗效。

　　接受DCVAC/LuCa+化疗的患者，中位无进展生存期6.74个月，中位总生存期15.5个月，整体缓解率45%;仅接受化疗的患者，中位无进展生存期5.63个月，中位总生存期11.8个月，整体缓解率34%。

　　整体来说，DCVAC/LuCa将IV期非小细胞肺癌患者的死亡风险降低了足有46%!这一研究结果为树突状细胞疫苗治疗非小细胞肺癌的疗效提供了证据。研究者认为，在一线标准化疗方案的基础上联合DCVAC/LuCa治疗，疗效确切。

　　溶瘤病毒:激发患者全身免疫功能、向癌症宣战

　　最早的一款溶瘤病毒产品于2005年在中国获批，用于治疗头颈癌。2015年时，FDA批准了首款溶瘤病毒产品Talimogene laherparepvec(OncoVex，T-VEC)，用于治疗黑色素瘤。

　　溶瘤病毒是一种屡屡创造“奇迹”的疗法。“‘驯化’病毒抗癌”、“一针注射，全身肿瘤消失”，这样的特点为溶瘤病毒疗法戴上了一层“奇迹”的光环。

　　如今，经过多年时间，溶瘤病毒的研发更加深入，更多研究成果展现在了患者们的面前。检索临床试验数据库clinicaltrials，我们可以发现，目前世界范围内的溶瘤病毒研究项目已经超过了100项，在中国范围内也有足足6项。而尚未入库、正在进行临床前研究的项目更是远远超过这个数字。可以说，溶瘤病毒已经成为了癌症治疗研究中颇具潜力的新方向，潜力可期。

　　以已经获批的T-VEC为例，在Ⅲ期临床研究中，回访4年，所有接受T-VEC治疗的患者整体缓解率达到31.5%，其中完全缓解率高达16.9%。对于分期较早(Ⅲb~ⅣM1a期)的转移性疾病患者，死亡风险降低了约50%，近25%的患者达到或接近临床中“治愈”的标准。

　　但这还不是T-VEC疗效的极限。在现实世界临床应用中，接受T-VEC治疗的患者，整体缓解率达到了88.5%，完全缓解率更是高达61.5%!

　　目前，我国自主研发的溶瘤病毒T601正在开展免费临床试验，无标准治疗手段的恶性实体瘤患者都可以申请参与，将基因检测报告、诊断报告的电子版或清晰照片发送至基因药物汇新药招募中心邮箱(doctorjona0404@gmail.com)进行申请，邮件中留下联系方式;或联系全球肿瘤医生网医学部(400-666-7998)进行详细咨询。

　　CAR-T:免疫治疗"新星",临床试验正在开展

　　CAR-T(嵌合抗原受体T细胞)疗法是癌症免疫治疗的一颗“新星”，已经在许多血液肿瘤的治疗中取得了突破性的进展，目前已经有两款针对血液系统的CAR-T产品获得了FDA的批准上市。

　　但在实体瘤领域，CAR-T疗法仍处于发展的初期阶段，仍有很多尚未解决的问题。CAR-T细胞脱靶效应、实体瘤的异质性以及靶点的“难寻”成了CAR-T疗法发展的掣肘，但医学研究者、尤其是我国专家的不懈努力，为CAR-T疗法的发展提供了卓越的贡献。

　　一篇2020年8月13日发表于《Oncogenesis》杂志上的研究结果显示，在小鼠试验中，PD-L1-CAR-T细胞疗法的效果超过了传统的CD19-CAR-T细胞疗法，对于肿瘤细胞的杀伤性更强。经过治疗后，患者的肿瘤负荷显著降低。

　　目前，CAR-T疗法治疗包括非小细胞肺癌在内的多种实体瘤的临床试验正在招募患者，希望参与的患者可以将基因检测报告、诊断报告的电子版或清晰照片发送至基因药物汇新药招募中心邮箱(doctorjona0404@gmail.com)进行申请，邮件中留下联系方式;或联系全球肿瘤医生网医学部(400-666-7998)进行详细咨询。

　　TILs:PD-1耐药后怎么办?新型TILs疗法再为生命续航

　　2020年AACR会议上，一项由美国知名癌症中心莫菲特癌症研究中心(H. Lee Moffitt )开展的基于肿瘤浸润淋巴细胞(TILs细胞)治疗的Ⅰ期临床结果公布。在12名可评估的非小细胞肺癌患者中，TILs疗法可达到25%的总缓解率，其中两名患者达到持久的完全缓解。

　　受试的患者均为临床上已经接受过PD-1抑制剂(纳入蛋壳)治疗后病情持续进展的晚期患者。对于这部分患者来说，这种新的治疗方案的效果是令人振奋的。

　　肿瘤浸润淋巴细胞是一类能够深入肿瘤病灶这一“敌营”当中的、识别及杀伤癌细胞能力最强的免疫细胞，通过体外扩增与回输，可以有效增强患者自身的“抗癌力量”，达到杀伤癌细胞、甚至创造“奇迹”的效果。

　　目前，TILs疗法在许多癌种中已经展现出了不错的疗效，感兴趣的患者可以联系全球肿瘤医生网医学部(400-666-7998)获取更多资讯。

　　小汇有话说

　　与传统的癌症治疗“三驾马车”手术、放疗、化疗以及癌症治疗的“第二次革命”靶向治疗相比，免疫治疗还稍显年轻。但这种年轻的疗法已经展现出了卓越的潜力，各种新研究成果不断刷新晚期肺癌患者的生存期，为患者打开“长生”的大门。

　　基因药物汇为大家整理了目前正在免费招募肺癌患者的临床试验项目，符合标准的患者可以将基因检测报告、诊断报告的电子版或清晰照片发送至基因药物汇新药招募中心邮箱(doctorjona0404@gmail.com)进行申请，邮件中留下联系方式;或联系全球肿瘤医生网医学部(400-666-7998)进行详细咨询。