非小细胞肺癌Kras基因突变的治疗,Kras突变靶向药,kras抑制剂(AMG510、Sotorasib)末线治疗缓解率32.2%

　　KRAS突变是非小细胞肺癌中非常重要的突变类型，检出率约为20%。但临床上尚无直接靶向KRAS的抑制剂药物，主要研究方向集中于KRAS的下游通路，如MET等。

　　目前的研究结论认为，KRAS基因的表达状态不会因治疗而发生变化，这种特点为患者长期使用KRAS抑制剂治疗提供了可能。因此目前针对KRAS突变的靶向药物研究很多，进展比较丰富。

　　一篇2020年9月24日刊登于《新英格兰医学杂志》上的论文中，公开了Ⅰ期CodeBreaK100试验的部分研究结果，证实新药Sotorasib(AMG510)治疗具有KRAS p.G12C突变的非小细胞肺癌、结直肠癌等患者，均展现出了良好的抗肿瘤活性。

　　临床缓解率32.2%、疾病控制率88.1%,最多接受11种治疗

　　Ⅰ期CodeBreaK100试验共纳入129例患者，其中59例属于非小细胞肺癌，42例属于结直肠癌，另有28例属于其它肿瘤。包括剂量递增和拓展队列，所有患者中位接受3种转移性疾病抗癌治疗，其中最多的患者接受过11种治疗方案。

　　在非小细胞肺癌亚组中，患者临床缓解率为32.2%，疾病控制率88.1%;中位无进展生存期6.3个月;71.2%的患者观察到了肿瘤病灶缩小。

　　在结直肠癌亚组中，患者临床缓解率为7.1%，疾病控制率73.8%;中位无进展生存期为4.0个月。

　　此外，在胰腺癌、子宫内膜癌、阑尾癌和黑色素瘤等癌种的患者中，也观察到了缓解。

　　安全性较好,未发生剂量限制性毒性或治疗相关死亡

　　在安全性方面，所有患者均未观察到剂量限制性毒性，也没有与治疗相关的死亡。18.4%的患者发生了3级或以上的治疗相关不良事件，最常见的3级不良事件为ALK升高和腹泻(10.2%，6/59)，其次为天冬氨酸转氨酶升高(5.1%，3/59)。

　　整体来说，Sotorasib治疗非小细胞肺癌的安全性可控，耐受性较好，可以在不同剂量水平上发挥治疗效果。

　　KRAS突变:脑转移的"推手"之一,尚无靶向药物获批

　　KRAS突变是一种常见于欧美人种的肺癌驱动基因，检出率可达到近30%。但在亚洲人种、尤其是中国肺癌患者中，KRAS突变的检出率仅有约5%。包括ALK、ROS1在内的许多靶点，都已经明确极少与KRAS突变同时出现。

　　约30%~50%的KRAS突变型非小细胞肺癌患者表现为肺腺癌，一些研究认为，KRAS突变会导致肺癌发生脑转移及在肺内转移的风险上升，但对于肝转移等并没有影响。

　　通常情况下，KRAS突变发生在肿瘤恶变的早期，原发灶与转移灶的KRAS突变表达状态高度一致。一般认为，KRAS基因的表达状态不会因治疗而发生变化。这样的特点为KRAS成为靶向药物的靶标提供了可能性，但目前临床上尚无直接抑制KRAS突变的靶向药物。

　　KRAS突变的生物化学原理比较复杂，直接针对KRAS靶点的药物研发暂时未能取得足够理想的疗效。但针对KRAS下游通路的治疗策略已经取得了较好的效果，其抑制途径包括RAF-MEK-ERK途径和PI3K-AKT-mTOR途径。

　　此项研究中所使用的药物Sotorasib，为直接靶向KRAS突变的抑制剂药物。其取得的疗效数据，对于指导未来KRAS靶点药物的研发具有重要的意义。德克萨斯大学MD安德森癌症中心的癌症研究副主席David S. Hong博士指出，此项研究的亚组疗效数据证实，Sotorasib治疗KRAS p.G12C突变的各种亚型，无论PD-L1表达水平或肿瘤突变负荷如何，都能取得比较稳定的疗效。

　　Hong博士指出：“目前，Sotorasib的Ⅰ期临床研究已经完成，并且获批开展Ⅱ期临床试验。同时我们正在进行另外的CodeBreaK试验，以评估Sotorasib作为单一疗法或与包括免疫检查点抑制剂在内的 其它抗癌药联合使用的疗效。”